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RET属于原癌基因，它编码的RET蛋白是一种跨膜蛋白，该蛋白质属于受体酪氨酸激酶家族。酪氨酸激酶家族是涉及几乎所有癌症类型的信号分子家族，同时也是癌症靶向治疗药物研发的基础。酪氨酸激酶家族成员的基因突变是许多不同种类癌症发生发展的主要驱动因素。当RET基因发生突变并被激活时，可能会编码出异常的蛋白质，而异常的RET基因会传递异常信号，并造成在细胞生长、生存、侵袭、转移等多方面的影响。持续的异常信号传递可能造成细胞的过度增殖，因此导致肿瘤的发生和发展[1]。

图片来源：Clinical Cancer Research

RET基因位于染色体10q 11.2上，编码由1 100个氨基酸组成的酪氨酸激酶受体，即RET 蛋白，其信号的活化可通过下游STAT/PLCγ通路，促进细胞的存活、迁移和生长[2]。RET相关肿瘤发病机制主要有RET基因改变和野生型RET基因的表达异常，其中RET基因改变形式有两种：RET融合及RET突变。2019年ASCO报道了来自56970个多癌种患者的RET改变图谱，结果显示在RET基因改变中RET突变的发生率远高于RET融合，其中RET突变主要包括错义突变（82.5%），而RET融合改变只占RET基因改变的6.4%[3]。尽管RET突变的发生概率远高于RET融合，但绝大多数RET突变并不产生临床意义；而RET融合改变却与多种癌症的发生发展相关，最常见的肿瘤谱有非小细胞肺癌（1~2%）、乳头状甲状腺癌、胸膜间皮瘤、结直肠癌及胰腺癌等。

图片来源：Cancer Discovery

而随着对RET基因突变研究的深入，RET正在成为多种肿瘤精准治疗的靶点。目前靶向RET的小分子抑制剂主要分为非特异性多靶点抑制剂及特异性RET抑制剂[4]。

一、靶向RET抑制剂的研究进展

1、从销售规模上看，目前已上市的靶向RET抑制剂全球销售规模约57.1亿美元，其中阿来替尼（alectinib）2020年销售额12.1亿美元，预测2026年销售额将达到18.1亿美元；cabozantinib 2020年销售额10.6亿美元，预测2026年销售额将达到33.0亿美元；乐伐替尼（lenvatinib）2020年销售额10.4亿美元，预计2026年销售额将达到37.11亿美元；单靶点抑制剂普拉替尼（pralsetinib）、selpercatinib的上市时间较晚，销售贡献较小。

已上市药物近一年（截止到2021年3月）的销售额

备注：时间周期：2020.3-2021.3，数据来源：IMS

靶向RET抑制剂的销售规模预测：预计2025年整体市场规模或将接近116亿美元，年均复合增长率为14.6%。

2、从企业层面看，在研药物中，Bayer拥有该靶点药物2个，Boston Pharmaceuticals 2个， Helsinn Healthcare 2个，Loxo Oncology at Lilly 2个，NantCell 2个，NantKwest 2个， Nerviano Medical Sciences 2个，Roche 2个，Taiho Pharmaceutical 2个，Takeda 2个；国内企业紧跟国际步伐，除基石的普拉替尼获批上市外，正大天晴拥有药物2个、石药2个、奥赛康2个，贝达和百济多靶点抑制剂分别处于III期临床。

3、从适应证上看，明确癌种的包括：转移性非小细胞肺癌（14个）、肝细胞癌（12个）、转移性结直肠癌（11个）、甲状腺癌（11个）、转移性肾细胞癌（7个）、子宫内膜样癌（6个）、转移性胃癌（6个）、卵巢癌（6个）、软组织肉瘤（6个）等。

4、将处于临床状态的药物情况统计如下：其中III期临床3个，II期临床10个，I期临床5个。

二、重点药物介绍

目前已上市的RET抑制剂以多靶点抑制剂为主，整体对于RET基因融合突变的靶向特异性并不强，有效性相对较差，且副作用和非靶向毒性增加。随着普拉替尼和selpercatinib的上市，给RET突变的患者带来了新的曙光。

1、普拉替尼

普拉替尼由基石药业和战略合作伙伴Blueprint Medicines共同开发的一款口服RET抑制剂，也是目前国内唯一获批的单靶点RET抑制剂。在普拉替尼I/II期全球注册临床研究——ARROW研究中，亚裔人群占了很大比重，达到33%；整体客观有效率（ORR）达到65%，其中既往已经接受过铂类化疗的患者ORR是61%，而初治患者的ORR高达73%，这和以往针对其它靶点的靶向药物疗效几乎相当。普拉替尼不良反应发生率比较低，大多是1~2级而且可控。普拉替尼的另外一个特点是颅内抗肿瘤活性高，因此对伴有脑转移的患者疗效非常好。

2、selpercatinib（OXO-292）

Selpercatinib是由礼来的子公司（Loxo Oncology at Lilly）开发，2020年5月在美国获批。在RET阳性NSCLC的前期研究中，39例未接受过系统性治疗的RET融合突变NSCLC患者，使用LOXO-292以后，85%的患者肿瘤显著缩小；105位化疗后耐药进展的RET融合突变NSCLC患者，使用LOXO-292以后，64%的患者肿瘤再次显著缩小，81%的患者缓解持续时间至少为6个月；而且，selpercatinib能够透过血脑屏障对脑转移病人效果显著。

3、vorolanib

Vorolanib由贝达药业研发，属于多靶点抑制剂，由于其具有较短的半衰期以及组织蓄积性小的优点，较同类药物有较好的耐受性。2020年10月，vorolanib联合依维莫司的大型III期晚期RCC二线治疗研究达到主要研究终点。初步数据显示，联合组显著优于两个单药组，可以显著改善二线治疗的无进展生存时间，达到10.0个月（HR=0.70，P=0.0171），ORR达到了24.8%；各亚组人群均可从联合组治疗中获益。

4、sitravatinib

Sitravatinib是由Mirati Therapeutics开发，百济神州拥有大中华区开发权的一种选择性小分子酪氨酸激酶抑制剂，其治疗靶点包括TYRO3、AXL、MER、VEGFR2、KIT、RET等，通过降低MDSC细胞及调节性T细胞数量从而增加M1/M2细胞的比例，克服肿瘤免疫抑制性微环境。与替雷利珠单抗联用，可能起到协同作用并克服PD-1单抗的耐药。正在进行的多队列Ib期研究旨在评估sitravatinib联合替雷利珠单抗在晚期实体瘤中的安全性/耐受性和初步抗肿瘤活性，结果显示联合试验耐受性良好，安全性可控，且在难治性/耐药不可切除的或转移性黑色素瘤患者中显示出初步抗肿瘤活性。

5、TPX-0046

TPX-0046是一种高效、具有选择性的新一代RET/SRC抑制剂，由Turning Point公司研发。它与传统抗肿瘤药物在结构上存在差异，是一种具备全新三维大环结构的药物。目前该药品已被证实对于未经治疗的患者，以及已发生溶剂前沿突变的住院患者均具有临床疗效，耐药突变细胞的生长可以得到有效抑制。它通过新的靶向通路抑制RET融合，减少突变的发生。此外，抗肿瘤药物往往具有心血管毒性，会对血管内皮细胞生长因子靶点产生抑制效果，TPX-0046则不会发生该机制，因而避免了同类药物常见的心血管毒性，安全性更好。

展望

RET的表达和变异不仅在恶性肿瘤的发生过程中起到促进作用，还加速了转移的速度。深入研究RET的突变和表达与恶性肿瘤的关系，努力控制或者打破两者之间的关系，为临床治疗提供了新的思路。寻找更敏感、安全的特异性RET抑制剂来改善RET基因突变肿瘤患者的预后，为癌症患者提供精准治疗和个体化治疗，需要研究者在未来进行更深入的研究。

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参考文献

[1]程前,王勇.RET原癌基因的研究进展[J].世界最新医学信息文摘（连续型电子期刊）,2019,19(96):92-93.

[2] Manié S, Santoro M, Fusco A, et al. The RET receptor: function indevelopment and dysfunction in congenital malformation[J]. TRENDS in Genetics,2001, 17(10): 580-589.

[3] Andreev-Drakhlin A, Roszik J, Subbiah V. The landscape of RETalterations from 56,970 adult patients with cancer: Clinical implications[J].2019.

[4] 丁思洁,王融,王玮.RET基因变异肿瘤的靶向治疗现状[J].中外医学研究,2020,18(25):185-188