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靶向治疗极大改善了驱动基因阳性（EGFR/ALK/ROS1 等）晚期非小细胞肺癌（aNSCLC）患者预后，是该类患者标准治疗方案。有研究认为，基因突变阳性患者接受免疫 ± 化疗获益有限，因而在「免疫浪潮中」，应将免疫药物推至后线、酌情使用。

免疫＋化疗联合方案被推荐用于 aNSCLC 一线治疗，无论其 PD-L1 表达情况，但对部分少见/罕见突变 NSCLC 患者，缺乏基于临床数据的准确推荐意见。

RET 阳性 NSCLC 约占整体0.7 - 2.0%，在年轻、无吸烟史腺癌中较常见。研究显示，传统化疗治疗该类患者，ORR 可达 51%，mPFS 达 7.8 个月。靶向治疗方面，区别于早期的多靶点激酶抑制剂较低的治疗活性及偏高的毒副反应，新兴选择性靶向药物（如普拉替尼、selpercatinib）的疗效出色，全面优于化疗。在化疗 ＋ 免疫作为 aNSCLC 主流方案的情形下，其治疗 RET 突变患者的疗效数据仍属欠缺。靶向与免疫之间缺乏恰当的疗效对比。

本文对 RET 阳性 aNSCLC 靶向、免疫治疗作简要介绍及探讨，以期加深对该类患者人群治疗方案选择的理解。

RET 阳性 aNSCLC 靶向治疗进展简介

表 1：RET 阳性 aNSCLC 靶向药物梳理

多靶点激酶抑制剂治疗 RET 阳性 aNSCLC，其生存数据并不理想。而选择性 RET 抑制剂，mPFS 可长达17个月左右，在经治患者中疗效亦足够惊艳。因而，选择性 RET 抑制剂应作为治疗主流。

鉴于选择性 TKI 治疗 RET 阳性 aNSCLC 优异的临床数据，FDA 批准 Selpercatinib、Pralsetinib 用于治疗晚期 RET 突变阳性 NSCLC，NCCN 予优先推荐。

RET 阳性 aNSCLC 免疫治疗现状

免疫 ＋ 化疗联合方案被推荐用于 aNSCLC 一线治疗。对部分少见/罕见突变患者，尚缺乏基于临床数据的准确推荐意见。

肿瘤和免疫细胞 PD-L1 表达情况、高肿瘤突变负荷（TMB）和肿瘤免疫细胞浸润是 aNSCLC 接受 anti-PD1/PD-L1 免疫治疗取得佳效的关键特征。

RET 阳性 NSCLC 在有限的临床调查中，其 PD-L1 阳性表达、高表达的几率较高（表 2）。但 RET 突变患者普遍伴低 TMB，而低 TMB 患者往往对 ICIs 的反应欠佳。

表 2：RET 阳性 NSCLC 患者 PD-L1 表达情况

临床研究中，RET 阳性 NSCLC 对 ICI 反应率高低不一，且小型临床研究纳入样本少、PD-L1 表达情况等基线参差不齐，对 ICIs 治疗 RET 阳性 NSCLC 疗效的认知仍有限。

表 3：PD-L1 高表达 RET 阳性 aNSCLC 单免治疗个案简介

表 4：RET 阳性 aNSCLC 免疫治疗 RWS 研究数据

由上可见，免疫治疗 RET 阳性 NSCLC 的疗效差异是明显的，一方面，免疫有改善生存的潜力，另一方面，鉴于后线单免较差的反应率，似乎应优先考虑化 ＋ 免联合治疗。

探讨 RET 阳性 NSCLC 免疫治疗的论文中，不乏观点认为，由于研究数据欠缺，无法给出较准确的临床评价。

讨论＆结语

鉴于选择性 TKI 治疗 RET 阳性 aNSCLC 优异的临床数据，NCCN 指南推荐优先考虑靶向治疗（Pralsetinib、Selpercatinib）。

免疫 ± 化疗已成为晚期/复发 NSCLC 的标准治疗方案，在 RET-TKI 日渐成熟的情形下，RET 阳性 NSCLC 治疗方案的一线选择应尤为慎重，而靶向治疗后 ICIs 治疗的安全性（是否增加不良反应风险）也需考虑。

RET 突变 NSCLC 对免疫的敏感性仍不明确，ICIs 后线单免治疗 RET 阳性 NSCLC 的疗效并不理想，但免疫确有改善生存的潜力，鉴于 RET 阳性 NSCLC 可从化疗（如培美曲塞 ＋ 铂类）获益，因而考虑免疫治疗时，更应涵盖免疫 ＋ 化疗联合方案。

靶向与免疫之间缺乏恰当的疗效对比。LIBRETTO-431 Ⅲ 期临床试验旨在探讨 Selpercatinib VS 培美曲塞 ＋ 顺铂/卡铂 ± Pembrolizumab 一线治疗 RET 突变阳性局部晚期/转移性 NSCLC 患者的疗效，研究正在进行中，其结果将为 RET 阳性 aNSCLC 一线方案的选择提供更多依据。

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本文仅供医疗卫生等专业人士参考

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策划：GoEun，梅浙

题图来源：站酷海洛PLUS

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