RET融合阳性非小细胞肺癌的治疗经历了传统化疗、多激酶抑制剂，发展至现在的选择性RET抑制剂。这是一个怎样的发展过程呢？它们各自的治疗效果如何呢？今天衡道病理特邀四川大学华西医院肿瘤中心王可教授为我们细细道来。

王可   

四川大学华西医院，肿瘤中心呼吸科， 主任医师，博士，研究生导师

中华医学会呼吸病学分会介入呼吸病学组委员

中国肺癌联盟四川省分联盟组员

四川省抗癌学会老年肿瘤治疗专业委员会委员

四川省医学会呼吸病分会肺癌介入学组委员

西南介入联盟副理事长

中国医疗保健国际交流促进会肿瘤内科分会委员

四川省肿瘤学会肺癌专委会常委

成都市预防医学会肿瘤预防与控制委员会副主任委员

1、概述

对于具有EGFR突变、ALK或ROS1融合的晚期非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC），靶向治疗已经成为标准治疗[1]。2012年首次在肺腺癌组织中发现RET融合是一种新型的癌基因异常改变，为NSCLC再次增加一个可治疗靶点[2]。NSCLC患者的RET基因融合发生率较低，仅为1%~2%[3] ，多见于年轻、不吸烟的肺腺癌患者，通常与其他驱动基因相互独立存在，其融合伴侣包括 KIF5B、TRIM33、CCDC6 、NCOA4和WAC等十余种，在NSCLC中KIF5B是最常见的融合伴侣。2015年国家癌症中心的数据显示，我国每年有78.7万新发肺癌患者，而RET融合的发生率为1.4%，因此估计我国每年新发RET融合肺癌患者1.1万人[4]。

RET融合的检测方式包括免疫组化（immunohistochemistry, IHC），逆转录聚合酶链式反应（reverse transcription-polymerase chain reaction, RT-PCR），荧光原位杂交（fluorescence in situ hybridization, FISH）和二代测序（next-generation sequencing, NGS）。NGS有助于进一步获知RET融合伴侣的情况，在临床上得到了越来越多的应用[5]。

RET融合的患者易于发生脑转移，24个月累积脑转移发生率＞60%，预后较差[6]。传统的化疗获益有限，以含培美曲塞的方案疗效为优；卡博替尼、凡德他尼等多激酶抑制剂（multikinase inhibitor, MKI）疗效平平，高毒性限制了其长期使用；而随着普拉替尼、LOXO-292等高选择性RET抑制剂研究数据的出炉，特异性RET抑制剂为RET融合NSCLC治疗带来了极大惊喜。下面将RET融合阳性NSCLC的治疗情况做一梳理。

2、化疗

在靶向药物出现之前，RET融合阳性肺腺癌患者治疗以化疗为主。目前一些回顾性研究发现，RET融合患者的客观缓解率（ORR）为26%~50%，一线化疗的中位无进展生存期（PFS）为5~9个月，二线化疗的中位PFS为2.8个月~4.9个月，其中以含培美曲塞的化疗方案疗效为优[7-9]。

一项2017年发布的全球、多中心注册研究入组了欧洲、亚洲、美国共29个中心的165例RET融合阳性NSCLC患者，其中108例患者接受化疗，结果显示化疗治疗RET融合阳性NSCLC的ORR和PFS分别为51%和6.6月[7]。

中国一项多中心研究对62名RET融合阳性肺腺癌患者数据进行回顾，其中50名为ⅢB/Ⅳ期。40名一线化疗的患者中，接受培美曲塞为基础的化疗和其他方案化疗的ORR分别是50%和44.4%。一线接受培美曲塞为基础的化疗和其他方案化疗的中位PFS有统计学差异（9.2个月 vs 5.2个月，P=0.007），二线接受培美曲塞和非培美曲塞方案的PFS也有统计学差异（4.9个月 vs 2.8个月，P=0.049）。38名进展期患者有OS数据，中位OS为26.4个月，接受培美曲塞方案和非培美曲塞方案的患者中位OS分别是35.2个月和22.6个月（P=0.052）。此外，KIF5B-RET和非KIF5B-RET融合患者的PFS和OS差异没有显著性[8]。

3、多激酶抑制剂（MKIs）

很多MKIs都同时对RET靶点也具有一定抑制作用，因此展现出一定的RET抑制活性。卡博替尼、凡德他尼等MKI在RET融合阳性NSCLC患者中的Ⅱ期研究已经开展，ORR为18%~53%，PFS为2.2个月~5.5个月，在特异性RET抑制剂问世之前被NCCN指南推荐应用（表1）[10-13]。

表1 RET融合阳性NSCLC患者MKI治疗疗效

卡博替尼对RET、ROS1、血管内皮生长因子受体2（vascular endothelial growth factor receptor 2, VEGFR2）等靶点都具有抑制作用。卡博替尼在RET融合阳性NSCLC中进行了第一个前瞻性Ⅱ期研究[10]， 26名携带RET融合突变的肺腺癌患者接受卡博替尼治疗，其中62%的患者为KIF5B-RET融合，50%的患者接受过一线化疗，没有患者接受过RET TKI治疗。

研究达到主要终点，25名可评估患者的ORR为28%，中位反应持续时间（duration of reaction, DOR）是7.0个月。其中KIF5B-RET融合患者的ORR是20%，伴侣不明者ORR是33%。所有患者的中位PFS为5.5个月，中位OS 9.9个月。然而研究不良事件（adverse event, AE）发生率高达96.2%，最常见3级治疗相关AE（treatment related AE, TRAE）是无症状脂肪酶升高（15%）、丙氨酸氨基转移酶（8%）、天冬氨酸氨基转移酶（8%）、血小板减少（8%）和低磷血症（8%）。73%患者由于TRAE需要行药物减量。

凡德他尼也是一种MKI，对RET、EGFR、VEGFR等靶点均具有活性。日本开展的Ⅱ期LURET研究中[11]，19名RET融合阳性NSCLC患者接受凡德他尼（300 mg QD，口服），主要研究终点是独立评估的ORR。

研究达到主要终点，17名可评估患者中，ORR为53%，中位DOR为5.6个月，中位PFS 4.7个月。12个月OS率47%，中位OS 11.1个月。16名明确融合类型的患者中，10名为KIF5B-RET，6名为CCDC6-RET，ORR分别是20%和83%，中位PFS分别是2.9个月和8.3个月。12个月OS率分别是42%和67%。最常见3~4级AE为高血压（58%）、腹泻（11%）、皮疹（16%）、皮肤干燥（5%）和QT间期延长（11%）。21%因AE停药，84%需要治疗中断。严重AE（serious AE, SAE）发生率为11%。

同时在韩国进行的Ⅱ期研究中，18名患者的ORR 18%，DCR 65%，PFS 4.5个月，OS 11.6个月，1年OS率33%。3级毒性发生率27.8%，22.2%患者药物减量[12]。

另一项全球多中心注册数据表明，165名RET融合阳性的NSCLC患者中，使用卡博替尼、凡德他尼、舒尼替尼等MKI的ORR分别是18%~37%。中位PFS 2.2个月~3.6个月，中位OS 4.9个月~10.2个月[13]，疗效令人失望。

究其原因，可能是由于MKI抗RET活性较弱，药代动力学特点不佳，对于RET V804M和RET V804L守门基因无效，容易发生耐药，且对血脑屏障穿透力弱，对于脑转移病灶治疗效果差。此外，由于对非RET激酶和非激酶靶点的抑制而产生脱靶效应，导致AE发生率高，药物相关毒性限制了其长期应用，药物减量率为23%~79%，停药率为6%~21%，很难达到最佳RET抑制的血浆浓度。

4、选择性RET抑制剂

（1）普拉替尼

由于MKI的有限疗效和毒性限制，亟需开发针对RET高度选择性的靶向药物。普拉替尼（BLU-667, Pralsetinib）是一种强效的高选择性RET抑制剂，可以强效抑制RET M918T突变、CCDC6-RET融合和RET V804L/M 门卫基因耐药突变，但很少抑制VEGFR2活性（表2），提示其比MKIs具有更强的RET抑制作用和更高选择性。

普拉替尼在临床前体外体内研究中都显示出活性，可以抑制RET突变甲状腺癌及RET融合NSCLC移植瘤的生长。Ⅰ期人体剂量递增研究纳入了RET融合或突变阳性的进展期NSCLC，甲状腺癌或其他实体瘤，初步展示出了临床活性[14]。

表2 普拉替尼（BLU-667）和MKI对于RET异常的IC50值

图1 普拉替尼和MKI对RET及VEGFR2的选择性

ARROW全球注册研究证实开启了RET阳性NSCLC强效靶向治疗新纪元。ARROW是一项正在进行的Ⅰ/Ⅱ期临床研究，旨在评估普拉替尼治疗晚期RET突变实体瘤（包括RET融合阳性NSCLC）的疗效和安全性。1期为剂量递增阶段，确定Ⅱ期治疗剂量为400 mg QD，2期为剂量扩展研究，研究的主要终点为ORR和安全性。

ARROW研究结果在2020年美国临床肿瘤年会（ASCO）上公布[15]。截至2019年11月18日，研究共入组179名RET融合阳性NSCLC患者，可评估患者116名，ORR达到65%，其中既往接受含铂方案化疗的患者ORR为61%，初治人群的ORR为73%，CR率达到12%（图2）。且可评估患者中，96%的患者出现肿瘤体积缩小，初治患者更是100%出现肿瘤体积缩小。中位DOR未达到，75%的缓解患者在数据锁定时还在继续接受治疗。

图2 ARROW研究中普拉替尼的ORR

普拉替尼还具有很强的颅内活性，颅内ORR达到56%，颅内CR率高达33%。普拉替尼使用安全，药物TRAE多为1~2级，≥3级AE主要是高血压和中性粒细胞减少，耐受性良好，仅4%的患者因治疗相关AE而停药。因此，普拉替尼有潜力成为RET融合阳性NSCLC的首选治疗方案。

基于这些研究结果，2020年9月5日，普拉替尼被美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration, FDA）批准上市，用于RET融合阳性转移性NSCLC成人患者的治疗，并被中国国家药品监督管理局受理上市申请并纳入优先审评。

（2）LOXO-292

Selpercatinib（LOXO-292）同样是一种选择性RET抑制剂，可以抑制多种RET融合、活化突变和获得性耐药突变。临床前研究使用体外和体内肿瘤模型，证实LOXO-292具有强力的抗RET活性，对KIF5B-RET融合、RET V804M守门基因耐药突变及常见活化突变M918T都有效，且具有高选择性和中枢神经系统的良好穿透性[16]。

LIBRETTO-001是一项纳入了RET融合阳性NSCLC、甲状腺癌和其他实体瘤的Ⅰ/Ⅱ期临床研究。Ⅰ期剂量递增研究确定Ⅱ期治疗剂量为240 mg BID。在2019年世界肺癌大会（World Conference of Lung Cancer, WCLC）上公布的包含139例肺癌患者的队列结果显示，105例既往接受过含铂方案化疗的患者ORR达到68%，中位PFS为18.4个月，而34例初治患者的ORR为85%。11例合并脑转移的患者，颅内ORR达到91%。TRAE发生率为15%，主要为腹泻、高血压，因AE而停药的发生率为1.7%[17]。因此，2020年5月8日，美国FDA加速批准LOXO-292上市，用于治疗RET融合阳性的晚期NSCLC患者。

综上，RET等罕见新靶点的发现、基因检测技术的进步和新型靶向药物的出现为RET融合阳性的晚期NSCLC患者带来显著的生存改善。2020年可以称之为RET融合阳性NSCLC的治疗元年，特异性RET抑制剂显现出高度选择性和强劲的临床活性，将为陷入困境中的RET融合阳性NSCLC患者带来新生希望和巨大获益。

参考资料：（向上滑动阅览）

1. Hanna N et al. Systemic Therapy for Stage IV Non-Small-Cell Lung Cancer: American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline Update. J Clin Oncol. 2017 Oct 20;35(30):3484-3515.

2. Ju YS et al. A transforming KIF5B and RET gene fusion in lung adenocarcinoma revealed from whole-genome and transcriptome sequencing. Genome Res. 2012 Mar;22(3):436-45.

3. 郑荣寿, 孙可欣, 张思维, 等. 2015年中国恶性肿瘤流行情况分析[J]. 中华肿瘤杂志, 2019, 41(1):19-28.

4. 刘光源, 朱江, 文彦,等. 非小细胞肺癌ALK,ROS1及RET融合基因检测与临床特性的相关性分析. 中国胸心血管外科临床杂志, 2014, 021(004):522-526.

5. Ferrara R et al. Clinical and Translational Implications of RET Rearrangements in Non-Small Cell Lung Cancer. J Thorac Oncol. 2018 Jan;13(1):27-45.

6. Lee J et al. Characteristics and outcomes of RET-rearranged Korean non-small cell lung cancer patients in real-world practice. Jpn J Clin Oncol. 2020 May 5;50(5):594-601.

7. Oliver Gautschi et al. Targeting RET in Patients With RET-Rearranged Lung Cancers: Results From the Global, Multicenter RET Registry. J Clin Oncol. 2017 May 1;35(13):1403-1410.

8. Shen T et al. Association Between RET Fusions and Efficacy of Pemetrexed-based Chemotherapy for Patients With Advanced NSCLC in China: A Multicenter Retrospective Study. Clin Lung Cancer. 2020 Sep;21(5):e349-e354.

9. Yoh K et al. Vandetanib in patients with previously treated RET-rearranged advanced non-small-cell lung cancer (LURET): an open-label, multicentre phase 2 trial. Lancet Respir Med. 2017 Jan;5(1):42-50.

10. Drilon A et al. Cabozantinib in patients with advanced RET-rearranged non-small-cell lung cancer: an open-label, single-centre, phase 2, single-arm trial. Lancet Oncol. 2016 Dec;17(12):1653-1660.

11. Yoh K et al. Vandetanib in patients with previously treated RET-rearranged advanced non-small-cell lung cancer (LURET): an open-label, multicentre phase 2 trial. Lancet Respir Med. 2017 Jan;5(1):42-50.

12. Lee SH et al. Vandetanib in Pretreated Patients with Advanced Non-Small Cell Lung Cancer Harboring RET Rearrangement: A Phase II Clinical Trial. Ann Oncol. 2017 Feb 1;28(2):292-297.

13. Gautschi O et al. Targeting RET in Patients With RET-Rearranged Lung Cancers: Results From the Global, Multicenter RET Registry. J Clin Oncol. 2017 May 1;35(13):1403-1410.

14. Subbiah V et al. Precision Targeted Therapy with BLU-667 for RET-Driven Cancers. Cancer Discov. 2018 Jul;8(7):836-849.

15. Subbiah V et al. ASCO 2020: 9515.

16. Subbiah V et al. Selective RET kinase inhibition for patients with RET-altered cancers. Ann Oncol. 2018 Aug 1;29(8):1869-1876.

17. Drilon A et al. WCLC 2019: PL02.08.

温馨提示：此文章内容旨在用于医学专业人士间的学术交流。