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RET基因解读 RET基因是一个原癌基因，全名：proto-oncogene tyrosine-protein kinase receptor Ret，位于10号常染色体长臂(10q11.2)，全长60kb，包含21个外显子，编码1100个氨基酸的酪氨酸激酶受体超家族RET蛋白。RET基因在器官生成和神经发育中起到重要的作用。 RET蛋白是一种受体酪氨酸激酶，可以激活下游多种信号途径，如RAS、PI3K及STAT等，诱导细胞增生。RET常以本身断裂再与另一基因融合，重组成一新基因，具备自我磷酸化且持续激活，KIF5B-RET、CCDC6-RET、TRIM33-RET和NCOA4-RET是非小细胞肺癌中已发现的RET融合基因，是继ALK、ROS1之后与肺癌密切相关的第三种融合基因。RET融合突变概率 RET基因融合在肺癌、甲状腺癌、食管癌等常见肿瘤中都可出现是多种类型肿瘤的罕见驱动基因，包括60%的甲状腺髓样癌（MTC）、约10%的甲状腺乳头状癌，约1%-2%的非小细胞肺癌（NSCLC），约1%的食管癌、乳腺癌、黑色素瘤、结直肠癌和白血病患者。RET基因在不同肿瘤类型的突变形式和频率 RET融合检测方法  1、荧光原位杂交（FISH） 在单基因检测中存在局限性，无法始终如一地鉴定融合伴侣。 2、PCR可检测已知RET融合，可用于细胞标本，主要缺点无法检测新的或未知伴侣，会低估RET融合发生率。 3、免疫组织化学（IHC）由于可变的染色模式和弱的反应性，假阳性和假阴性发生率高，检测RET融合中受到限制。 4、高通量测序（NGS）可以对多个基因进行同时测序分析，目前可以检测出100、300甚至500左右的基因，从而可以对包括基因融合和等位基因频率在内的多个突变进行高灵敏度检测，有利于医生帮助患者进行药物选择。NGS方法在如RET融合突变这样的罕见突变的检测上更具优势。但NGS技术操作复杂、数据庞大分析困难、成本高。 RET基因融合当前靶向治疗手段 1、卡博替尼（XL184） 2012年11月29日获FDA批准上市，用于治疗进行性、转移性甲状腺髓样癌；用于治疗晚期肾癌；用于二线治疗晚期肝癌。2、凡德他尼（vandetanib） 2011年4月6日获FDA批准上市，用于治疗不可切除的局部晚期或转移的甲状腺髓样癌。是一种小分子多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂，可同时作用于肿瘤细胞EGFR、VEGFR和RET酪氨酸激酶，还可选择性的抑制其他的酪氨酸激酶，以及丝氨酸/苏氨酸激酶。3、普雷西替尼（Pralsetinib，Gavreto，BLU-667） 2020年9月4日，美国FDA批准Blueprint Medicines的口服RET抑制剂Pralsetinib（BLU-667，普拉替尼，商品名Gavreto）上市，用于治疗晚期RET融合阳性非小细胞肺癌成人患者。 2020年12月2日，FDA宣布已经加速批准普雷西替尼的扩展适应症，用于治疗RET突变阳性的晚期或转移性甲状腺髓样癌成年及12岁以上儿童患者，和RET融合突变阳性、需要进行全身治疗联合放射性碘治疗的难治性晚期或转移性甲状腺癌患者。4、塞尔帕替尼（selpercatinib，LOXO-292） 今年5月，FDA批准了礼来公司的Retevmo（selpercatinib，Loxo-292）用于治疗RET突变或融合的非小细胞肺癌、甲状腺髓样癌和其它类型的甲状腺癌患者。RET融合临床在研药物 1、HA121-28 HA121-28由石药集团下属企业研发，是一款口服用药的多靶点抑制剂药物，对于EGFR、RET、VEGFR等靶点均有抑制效果，同时具备抗血管生成和抗肿瘤的效果，对于肿瘤细胞和组织的杀伤能力更强，并具备广谱抗癌的潜力。 2、普雷西替尼（Pralsetinib，Gavreto，BLU-667） 经病理学和可靠的基因检测报告证实，且临床医师确诊为致癌性 RET 融合驱动的 甲状腺癌：包括如乳头状甲状腺癌（PTC），滤泡状癌（Hürthle 细胞癌），低分 化甲状腺癌等。不包括甲状腺髓样癌（MTC） |
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