详见原文Figure 1A：常染色体隐性疾病拷贝数变异 (AR-CNVs) 的类型

为了探索不同类型AR-CNVs对AR的影响，本研究回顾性地调查了染色体微阵列分析 (CMA，N=~70,000) 和临床外显子组测序 (ES，N=~12,000) 的样本 (大多病例为儿童期发病的神经发育疾病)，研究CNVs对AR的贡献。

AR-CNVs的基因组特征

◆AR-CNVs的数量：共发现87例样本携带AR-CNVs，影响174条染色体 (17条染色体上发现致病性SNV/indel，157条染色体上发现AR-CNV事件)。

◆ AR-CNVs的大小：除了4个CNVs事件外，其余AR-CNVs的长度都小于1000kb (如图)。

◆受AR-CNVs影响的基因数量：在157个AR-CNVs中，94.3%的AR-CNVs影响了1个基因，2.5%的AR-CNVs影响了2个基因，3.2%的AR-CNVs影响了3及3个以上的基因；在外显子层面，41.4%的AR-CNVs影响了一个外显子，35%的AR-CNVs影响了1个基因的多个外显子，23.6%的AR-CNVs影响了整个基因座。

详见原文Figure 2A：AR-CNVs的大小

AR-CNVs以多种形式致病

◆在70例样本中发现双等位AR-CNVs，其中62例为纯合缺失，1例为纯合重复，7例为复合杂合型CNV。

◆ 在7例复合杂合型CNV中，6例携带部分重叠的缺失或一个缺失嵌套在另一个缺失中；1例携带两个不重叠的缺失，经检测父母基因型确认其为反式。

详见原文Figure 3A: CNV导致AR发生的不同方式

AR-CNVs对基因有不同程度的影响

◆ 共有57个基因座受AR-CNV影响，其影响方式包括纯合CNVs、复合杂合CNVs和复合杂合“CNV+SNV/ indel”。

◆ TANGO2 是受AR-CNVs影响最频繁的基因 (6例纯合缺失，1例复合杂合缺失，2例“缺失+SNV/Indel”)。受到多种AR-CNVs类型影响的基因还包括 VPS13B (N=6)、 TBCK (N=5)、 HBA1 / HBA2 (N=4)、 NPHP1 (N=4)、 WWOX (N=4)、 STRC (N=3)、 NDE1 (N=2)；其他49个基因受单一AR-CNV类型影响 (如图)。

详见原文Figure 3C：受AR-CNVs影响的基因

不同方法对杂合或纯合CNV检测效果

◆ ES在大片段CNV的临床检测中具有更高的灵敏度，且ES容易检测到纯合或杂合的缺失。

◆对于纯合CNVs，ES较CMA和伴随式SNP芯片 (Companion SNP array，cSNP) 具有更高的灵敏度，而cSNP的灵敏度最低。

◆对于杂合CNVs，CMA明显具有最高的灵敏度。

◆综合来看，ES对于纯合CNV的检测灵敏度较杂合CNV的敏感度更高；而cSNP和CMA在不同类型的CNV上，检出能力基本相当，但cSNP是三种方法中检出率最低的。

详见原文Figure 3E：ES、cSNP和CMA三种方法检测杂合或纯合CNV的效果比较

① 共发现87例样本受到AR-CNVs的影响，其中70例携带纯合CNVs或复合杂合CNVs，17例携带复合杂合“CNV+SNV/Indel”。

② 94.3%的AR-CNVs影响一个基因，其中41.4%的AR-CNVs影响单个外显子，35.0%影响多个外显子。

③ 69%的纯合AR-CNVs嵌入在基因组区间内 (影响多个基因)。

④ AR-CNVs通常长度较小并且可以世代相传，并由于临床CNV检测方法的限制，AR-CNVs未能得到充分认识。本研究通过大规模临床队列研究，强调了在基因组疾病中，结合CNV和SNV/indel的综合分析对临床分子诊断的重要意义。返回搜狐，查看更多