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前言

免疫治疗已成为驱动基因阴性非小细胞肺癌（NSCLC）治疗的基石。作为我国自主研发的国产PD-1抑制剂，卡瑞利珠单抗联合化疗在CameL研究中证实可以显著改善晚期NSCLC患者的生存。在2024年欧洲肺癌大会（ELCC）中，卡瑞利珠单抗公布其CameL研究的5年随访数据，为其临床应用再添力证，卡瑞利珠单抗成为唯一显著提升中国驱动基因阴性晚期NSCLC 5年OS率的国产PD-1。值此之际，医脉通特邀南京大学医学院附属鼓楼医院王立峰教授解析、点评此次5年随访数据。

专家简介

-王立峰教授 -

医学博士，主任医师，教授

南京大学医学院附属鼓楼医院肿瘤中心副主任；肺癌亚专业负责人

中国抗癌协会国际医疗交流分会常委

CSCO非小细胞肺癌专家委员会委员

中国生物工程学会肿瘤靶向治疗分会常委

中国肿瘤药物临床研究专委会 委员

中国医疗保健国际交流促进会胸部肿瘤学分会 常委

江苏省抗癌协会化疗专业委员会副主任委员

江苏省整合医学研究会肺癌专委会副主任委员

江苏省医师协会肿瘤化疗与生物治疗医师分会常委

江苏省生物技术协会肿瘤精准医学诊疗专业委员会常委

德国莱比锡圣乔治医院肿瘤中心、意大利锡耶纳大学医院(AOUS)免疫肿瘤科高级访问学者

美国梅奥医院（MAYO CLINIC）癌症中心临床访问医生

美国约翰霍普金斯医院临床访问医生

医脉通：FDA专家在JCO杂志发表的文章中提到，短期疗效获益（ORR/PFS），经常与长期生存获益（OS）无明显相关性。FDA专家认为，无论主要终点是什么，都需要评估OS且提供相关描述性分析。请您谈谈长期生存获益对于晚期NSCLC患者的临床价值和意义？

王立峰教授

肿瘤治疗指标分为短期疗效指标和远期疗效指标。短期疗效指标主要评估药物对肿瘤的直接影响，包括客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）和无进展生存期（PFS），短期疗效获益指标往往可以快速得到。而远期疗效指标主要评估药物对患者长期生存时间的影响，即总生存期（OS），其评估避免了人为干预和测量的误差，更全面、客观地反映了患者最终的临床获益。因此，FDA和NMPA均强调，OS是评价抗肿瘤药物临床价值的金标准。

但面对肿瘤治疗领域对新药迫切的需求，ORR或PFS可作为OS的替代指标，以加速药品批准上市。例如，FDA会根据ORR或PFS的结果授予有条件上市许可，但PFS和ORR结果并不一定能转化为长期OS获益，后续要求申办方进行以OS为研究终点的确认性临床研究，如果未能证明OS获益，加速批准会被撤销，这也进一步论证了OS的重要性。为了评估免疫检查点抑制剂临床实验中PFS、ORR与OS之间的相关性，一项meta分析纳入40个多瘤种的满足意向治疗人群中PD-1/PD-L1治疗的临床试验，结果显示，无论是PFS还是ORR，与OS之间仅存在低度至中度的相关性1。因此，在临床研究中，我们要得到确切OS获益的证据，来指导临床实践，让肺癌患者活得更久活得更好。

医脉通：抗肿瘤治疗中经常提到5年生存率这个概念，是评价抗肿瘤治疗长期生存获益的一个关键指标，请您谈谈5年生存率对于晚期肺癌患者的临床价值和意义？

王立峰教授

目前，全国上下都在践行着“健康中国2030”规划，到2030年要将我国整体癌症的五年生存率提升15%，总体癌症5年生存率达到46.6%，患者疾病得到有效控制。而目前我国晚期肺癌的5年生存率不足10%，摆在我们面前的责任较重。5年对于晚期肺癌患者是较难跨越的一道坎，晚期肿瘤患者生存超过5年一般认为达到“临床治愈”，因此5年是一个非常关键的时间节点。

抗肿瘤药物试验的5年生存率是评价药物是否能给患者带来生存获益的一项重要参考指标。这一点在免疫治疗时代尤为突出，“长拖尾效应”是免疫治疗的一大特点，从免疫治疗中获益的患者可以持续得到稳定的治疗效果和长期生存获益，甚至停药后疾病仍然继续缓解。从生存曲线来看，5年OS率能体现真正的长期获益。5年OS率的数据需要长时间的随访，国外PD-1抑制剂因为临床试验开展的早，已经公布了5年生存率，约在20%左右。而我国国产PD-1目前公布5年生存数据的只有卡瑞利珠单抗的CameL研究，5年OS达到了31.2%2，超过了进口药物，让更多患者活过5年实现“临床治愈”，这是里程碑式的意义，振奋人心。

医脉通：卡瑞利珠单抗联合化疗一线治疗驱动基因阴性非鳞NSCLC的CameL研究显示，近1/3的中国晚期NSCLC患者生存突破5年，实现临床治愈，请您谈谈这一结果对于中国晚期NSCLC患者的临床价值和意义?

王立峰教授

对于晚期肺癌患者来说，如何使患者获得长期生存一直是医生关注的重要问题。对于患者而言，如果生存超过5年，又无任何复发迹象，则可认为达到临床治愈，5年OS随访数据决定了患者长期生存的概率，反映了肿瘤的“临床治愈”，5年OS率已成为评估免疫治疗是否能给患者带来长生存的重要研究指标。

今年ELCC大会上，卡瑞利珠单抗联合化疗一线治疗晚期非鳞NSCLC的CameL研究公布5年长期生存数据，成为目前唯一公布中国人群5年长生存数据的国产PD-1抑制剂。卡瑞利珠单抗联合化疗组的5年OS率为31.2%（vs对照组19.3%），近1/3患者生存突破5年，达到临床治愈。卡瑞利珠单抗联合化疗组3年OS率达39.3%，4年OS率达36.6%，5年OS率达31.2%，充分体现患者一旦对卡瑞利珠单抗应答，可长期肿瘤缓解，达到长生存临床治愈的状态。这强有力地证明卡瑞利珠单抗强效的抗肿瘤作用，卡瑞利珠单抗联合化疗5年OS数据的公布，接近1/3的患者可以实现临床“治愈”，为医生临床应用卡瑞利珠单抗增加了更多信心。同时，５年PFS率为16.1％，４年PFS率与５年PFS率一致，提示这部分患者可以持续保持疾病稳定无复发进展的状态，充分体现了卡瑞利珠单抗强效持久的抑瘤作用，真正的实现临床治愈。

图1. CameL研究5年OS率达31.2%

图2. CameL研究5年PFS率达16.1%

医脉通：今年ELCC大会CameL-sq研究更新的结果中，也分析了基于PD-L1表达的OS结果，无论PD-L1表达水平高低均可显著获益，请您谈谈这一结果对我国肺癌患者的临床意义？

王立峰教授

随着肿瘤管理精准治疗理念深入践行，精准筛选出最有可能从免疫治疗中获益的优势人群对于合理选择治疗方案、保障患者治疗安全具有重要意义。自免疫治疗上市以来，免疫治疗疗效预测生物标志物的探索脚步从未停止，然而目前为止尚无可靠的生物标志物在临床上明确指导免疫治疗。PD-L1的表达水平是目前证据相对较多的生物标志物，反映了机体的免疫抑制状态，但是PD-L1表达水平的高低，也不完全预示患者是否能从免疫治疗中获益。在PD-1/PD-L1单抗单药治疗中，PD-L1高表达患者获益更明显，而随着免疫联合化疗在全人群中探索，PD-L1低表达和阴性患者也能在免疫联合化疗中获益。

今年ELCC大会中，CameL-sq研究对不同PD-L1表达进行分析，在PD-L1表达＜1%患者中，中位OS分别为19.8 vs 14.4个月（HR=0.62）；在PD-L1表达1-＜50%患者中，中位OS分别为33.5 vs 17.0个月（HR为0.53）；在PD-L1表达≥50%患者中，试验组中位OS未达到，但从生存曲线看，PD-L1高表达患者更能从卡瑞利珠单抗联合化疗中获益3。因此对于驱动基因阴性鳞状NSCLC，无论PD-L1表达与否，均可从卡瑞利珠单抗联合化疗中获益。

图3. 根据PD-L1表达情况分类的OS生存曲线

参考文献：

1. Ye J, Ji X, Dennis PA, Abdullah H, Mukhopadhyay P. Relationship Between Progression-Free Survival, Objective Response Rate, and Overall Survival in Clinical Trials of PD-1/PD-L1 Immune Checkpoint Blockade: A Meta-Analysis. Clin Pharmacol Ther. 2020;108(6):1274-1288.

2. Zhou C. First-line camrelizumab（Camre）plus carboplatin（Carbo）and pemetrexed（Pem）for advanced non-squamous NSCLC：5-yr outcomes of CameL phase 3 study.2024 ELCC. 61P.

3. Zhou C. First-line (1L) camrelizumab plus chemotherapy (chemo) for advanced squamous non-small cell lung cancer (sqNSCLC): 4-yr update from the phase III CameL-sq trial.2024 ELCC. 62P.

编辑：Coco

审校：Coco

排版：Ryland

执行：Ryland

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