胃癌是全世界癌症死亡的最常见原因之一，发病率和病死率均居世界前五位［1］。而传统的临床治疗手段疗效有限，进展期胃癌的预后差。化疗是晚期胃癌的常规治疗方法，常用的化疗药物包括氟尿嘧啶/卡培他滨、紫杉醇和铂类，但常规化疗药物的中位生存时间（over survival，OS）仅为8个月［2］。肿瘤细胞有多种机制来逃避宿主免疫反应。通过免疫抑制检查点PD-1/PD-L1和CTLA-4介导的共抑制信号通路在肿瘤诱导的免疫抑制中发挥重要作用［3］。PD-1表达在T、B细胞及髓系细胞表面，其与配体PD-L1的结合后激活免疫抑制通路，从而形成免疫逃逸［4］。PD-1阻断可解除部分受到抑制的免疫功能，从而诱导抗肿瘤反应。CTLA-4与抗原呈递细胞表面的B7结合，并阻止其与CD4阳性T细胞上的共刺激CD28受体结合。因此，CTLA-4剥夺了T细胞CD28的共刺激信号，抗CTLA-4抗体特异性结合CTLA-4并释放T细胞免于抑制［4］。

一、免疫治疗的临床研究及免疫微环境

PD-1/PD-L1和CTLA-4代表两个可靶向的免疫检查点。免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICIs）被开发用于阻断配体与检查点受体的结合，并重新激活人类细胞免疫反应。ICIs相关的临床结果表明，单一ICIs疗法的临床疗效非常有限。目前临床试验正在探索联合疗法，主要是化疗，但也包括针对癌症的靶向治疗等。

1.晚期胃癌免疫疗法联合化疗：

在KEYNOTE-059试验中，队列2由25例晚期癌症患者组成，采用帕博利珠单抗（pembrolizumab）联合化疗方案（氟尿嘧啶、顺铂和卡培他滨）作为一线治疗方案，客观缓解率（over all response rate，ORR）为0.60。PD-L1 ORR为0.67，中位无疾病进展期（progression-free suruival，PFS）和OS分别为6.6个月和13.8个月。而队列3中PD-L1阳性患者只接受了帕博利珠单抗单药治疗，总体ORR仅为0.26。显然，联合治疗的ORR远高于帕博利珠单抗单剂治疗，单药治疗组的OS比联合治疗组更长（20.7比13.8个月）［5］。另一项Ⅲ期临床试验KEYNOTE-062则纳入了PD-L1阳性联合分数（combined positive score，CPS）≥1的未治疗、局部晚期/不可切除或转移性胃/胃食管结合部腺癌患者。出乎意料的是，作为一线治疗，帕博利珠单抗+化疗未能在OS中显示出优于化疗的优势（12.5比11.1个月，HR=0.85，95%CI：0.70~1.03）［6］。PD-L1在CPS评分≥10患者的OS方面也没有显示出联合治疗的优势（12.3比10.8个月，HR=0.85，95%CI：0.62~1.17，P=0.16）。在人类表皮生长因子受体-2（HER-2）阴性晚期胃/胃食管结合部腺癌和食管腺癌患者中评价了纳武利尤单抗（nivolumab）联合化疗（XELOX或FOLFOX方案）的疗效，无论PD-L1肿瘤细胞阳性比例分数表达情况，纳武利尤单抗联合化疗与单独化疗相比表现出更长的OS（13.8比11.6个月）。

与化疗相比，在PD-L1 CPS评分≥5的患者中，纳武利尤单抗联合化疗增加了ORR（0.60比0.45），延长了患者的PFS和OS（14.4比11.1个月，HR=0.71，95%CI：0.59~0.86）［7］。根据CheckMate-649研究，2021年4月，美国食品药品监督管理局（FDA）批准纳武利尤单联合化疗治疗晚期或转移性胃癌、胃食管结合部癌和食管腺癌患者，通过比较CheckMate-649与KEYNOTE-062研究发现其化疗方案存在差异。在KEYNOTE-062研究中，化疗组接受顺铂+氟尿嘧啶或卡培他滨，而在Checkmate-649试验中，化疗方案为XELOX（奥沙利铂和卡培他宾）或FOLFOX（亚叶酸、氟尿嘧啶和奥沙利铂）。化疗方案是需要考虑在内的因素。此外就是纳入患者例数的差异，CheckMate-649的每个治疗组中的例数是KEYNOTE-062例数的2倍之多。

其他几种抗PD-1抗体在癌症患者的一线治疗中也显示出良好的活性。NCT03472365研究中卡瑞利珠单抗（Camrelizumab）+CAPOX（卡培他滨、奥沙利铂）在晚期或转移性胃癌的2期临床试验中显示ORR为65%［8］。基于这一结果，一项全国多中心Ⅲ期临床研究NCT02942329正在进行中。卡瑞利珠单抗与阿帕替尼联合试验作为胃癌/胃食管结合部癌的二线治疗ORR为0.16，中位PFS和OS分别为2.9和11.4个月［9］。

在局部晚期或转移性胃癌/胃食管结合部腺癌的1b期研究中，信迪利单抗联合CapeOx（奥沙利铂+卡培他滨）作为一线治疗也显示出良好的反应，ORR为0.85［10］。在另一项研究（NCT04065282）中，信迪利单抗联合CapeOx方案治疗局部晚期可切除胃癌/胃食管结合部腺癌的新辅助治疗在23.1%的患者中实现了病理完全应答（pCR），在53.8%的患者中获得了主要病理应答（MPR）。在18例PET-CT评估的患者中，11例（61.1%）达到了PERCIST的部分代谢反应（PMR）［11］，因此也需要更多的临床试验数据来决定高pCR率是否能转化为长期生存益处。在NCT02915432研究中，特瑞普利单抗（JS001）联合CapeOx一线治疗晚期胃癌的ORR为66.7%，PFS为5.8个月［12］。在NCT03469557研究中，15例胃癌/胃食管结合部癌患者将替雷利珠单抗联合化疗作为一线治疗方案，ORR为46.7%。6个月时的OS率为85%（95%CI：0.51~0.96），12个月时为62%（95%CI：0.31~0.82）［13］。上述研究结果证实了免疫联合化疗在晚期胃癌一线治疗中的作用。免疫治疗结合化疗正在成为HER-2阴性晚期胃癌一线治疗的标准模式。

2.免疫治疗相关的肿瘤微环境：

CD8+T或CD3+T细胞在肿瘤组织内的大量浸润是被认为是“热肿瘤”或是“免疫炎症”的一种状态［14］。CD8+T细胞和自然杀伤（NK）细胞可以发挥免疫监视作用来控制肿瘤生长和扩散，分别代表适应性和先天抗肿瘤免疫反应。有研究显示PD-1/PD-L1可以增强NK细胞的抗肿瘤能力［15,16］。另一项研究显示在肿瘤浸润的CD8+T细胞中，祖细胞耗竭T细胞（Texprog）与终末耗竭T细胞（Texterm）两个亚群都会表达PD-1，但只有祖细胞耗竭T细胞对PD-1有反应［17］。除了对肿瘤具有杀伤性的免疫细胞外，幼稚的CD4+T细胞可分化为具有抑制免疫的细胞亚群如调节性T细胞（Treg）和2型辅助型T细胞（Th2）等，并且有研究显示CD8+/Treg或Th1/Th2的比例越高免疫反应越强，肿瘤患者的生存率越高。单细胞测序在泛癌肿瘤微环境中鉴定出了CD8+Treg亚群，并且另有研究发现CD8+Treg细胞在自身免疫病和移植物排斥小鼠模型中具有抑制免疫激活的作用［18,19］，而在肿瘤微环境中CD8+Treg细胞所发挥的作用仍不清楚。因此，仅通过PD-1的表达来定义耗竭的T细胞程度是不够的，未来应当增加对肿瘤微环境中多类细胞进行定义。树突状细胞（DC）主要通过摄取和处理肿瘤抗原、交叉呈递并激活幼稚T细胞。在Trp-/-肝癌小鼠模型中，肿瘤细胞中的β-Catenin会抑制DC的募集从而导致对PD-1的抵抗［20］。DC出现某些功能失调为某些高肿瘤突变负荷而低T细胞浸润的实体肿瘤提供了可能的解释。

二、免疫治疗结合靶向治疗

1.免疫疗法联合抗HER-2疗法：

在此之前，抗HER-2抗体曲妥珠单抗联合化疗是HER-2阳性晚期癌症患者推荐的一线治疗方案。Ⅲ期临床研究KEYNOTE-811初步结果显示，局部晚期不可切除或转移性HER-2阳性胃癌或胃食管结合部癌随机接受帕博利珠单抗+曲妥珠单抗+化疗（顺铂+氟尿嘧啶或奥沙利铂+卡培他滨）与传统疗法曲妥珠单抗+化疗（顺铂+氟尿嘧啶或奥沙利铂+卡培他滨）相比，ORR（0.74比0.52）提高了22.5%［21］。鉴于KEYNOTE-811的结果，2021年5月，FDA批准帕博利珠单抗联合曲妥珠单抗和化疗用于一线治疗HER-2阳性的胃癌和胃食管结合部癌症，但该研究的生存结果是否获益还未公布。

2.免疫疗法联合VEGF/VEGFR抑制剂：

UMIN-CTR研究结果显示尼伐单抗+化疗+雷莫西单抗治疗的PD-L1（CPS≥1）的患者比PD-L1水平较低（CPS