肾病综合征定义为：存在蛋白尿（24 小时尿蛋白>3.5 g）、低白蛋白血症 (＜30g/L) 和外周性水肿。 高脂血症和血栓性疾病也较为常见。 尽管存在大量蛋白尿和脂肪尿，但尿液中细胞或管型很少。 与肾炎综合征有明显区别，后者常定义为：急性肾损伤（肾功能损伤）、高血压及活动性尿沉渣（红细胞和红细胞管型）。

肾病综合征不是一种单一疾病，而是多种肾脏疾病所致若干症状的集群。挑战在于确定导致特定患者肾病综合征的基础病因。

肾病综合征患者有罹患慢性肾病和终末期肾病的风险。肾病综合征的并发症发生率和死亡率很高，因此此类患者需要专家意见和评估。

本专题综述了肾病综合征以及导致大量蛋白尿的各种疾病的评估方法。

肾病综合征的发生可能与多种原发性和继发性疾病相关。根据患者年龄、种族，以及存在的特定合并症（例如糖尿病、淀粉样变性或系统性红斑狼疮），肾病综合征的可能病因有所不同。

对于幼儿，肾病综合征最常见的病因为肾小球微小病变（minimal change disease, MCD）。如果 MCD 患儿对类固醇敏感（类固醇敏感型肾病综合征），则不进行肾活检。类固醇耐药型肾病综合征（steroid resistant nephrotic syndrome, SRNS）患儿接受肾活检，其病理最有可能是局灶节段性肾小球硬化（focal segmental glomerulosclerosis, FSGS）。在大龄儿童/青少年中，MCD 的发病率开始下降，而其他原因导致的肾病综合征发病率增加。

在成人中，FSGS 是肾病综合征越来越常见的病因。FSGS 的发病率接近膜性肾病（成人不明原因肾病综合征最常见的历史原因）或较之更高。[1]Haas M, Meehan SM, Karrison TG, et al. Changing etiologies of unexplained adult nephrotic syndrome: a comparison of renal biopsy findings from 1976-1979 and 1995-1997. Am J Kidney Dis. 1997 Nov;30(5):621-31. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9370176?tool=bestpractice.com [2]Braden GL, Mulhern JG, O'Shea MH, et al. Changing incidence of glomerular diseases in adults. Am J Kidney Dis. 2000 May;35(5):878-83. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10793022?tool=bestpractice.com 膜性肾病仍然是老年人肾病综合征的最常见原因。[3]Kitiyakara C, Kopp JB, Eggers P. Trends in the epidemiology of focal segmental glomerulosclerosis. Semin Nephrol. 2003 Mar;23(2):172-82. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12704577?tool=bestpractice.com [4]Deegens JK, Wetzels JF. Membranous nephropathy in the older adult: epidemiology, diagnosis and management. Drugs Aging. 2007;24(9):717-32. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17727303?tool=bestpractice.com

在有长期糖尿病史的成人中，糖尿病肾病是肾病综合征最常见的原因。

IgA 肾病、膜增生性肾小球肾炎和感染后肾小球肾炎患者可能表现出肾病综合征的某些特征（肾病范围蛋白尿，伴低血清白蛋白）。然而，这些肾脏疾病的病因主要为肾炎相关，辅助检查会发现血尿、红细胞管型和可能的肾功能障碍。

MCD 约占青春期前儿童肾病综合征病例的 95%。[5]Meyrier A, Niaudet P. Acute kidney injury complicating nephrotic syndrome of minimal change disease. Kidney Int. 2018 Nov;94(5):861-9. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29980292?tool=bestpractice.com 在 10 岁以下的儿童中，MCD 占肾病综合征病例的 70%-90%。这一数据在大龄儿童中降至 50%，在成人中降至 10%-20%。[5]Meyrier A, Niaudet P. Acute kidney injury complicating nephrotic syndrome of minimal change disease. Kidney Int. 2018 Nov;94(5):861-9. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29980292?tool=bestpractice.com

MCD 是特发性肾病综合征的主要病因。[6]Filler G, Young E, Geier P, et al. Is there really an increase in non-minimal change nephrotic syndrome in children? Am J Kidney Dis. 2003 Dec;42(6):1107-13. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14655180?tool=bestpractice.com [7]Vivarelli M, Massella L, Ruggiero B, et al. Minimal change disease. Clin J Am Soc Nephrol. 2017 Feb 7;12(2):332-45. https://www.doi.org/10.2215/CJN.05000516 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27940460?tool=bestpractice.com 在少数病例中，它可能与基础的继发性原因有关，如使用非甾体抗炎药（non-steroidal anti-inflammatory drug, NSAID）或霍奇金淋巴瘤。[8]Audard V, Larousserie F, Grimbert P, et al. Minimal change nephrotic syndrome and classical Hodgkin's lymphoma: report of 21 cases and review of the literature. Kidney Int. 2006 Jun;69(12):2251-60. https://www.doi.org/10.1038/sj.ki.5000341 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16672913?tool=bestpractice.com [9]Farruggia P, Trizzino A, Maringhini S, et al. Hodgkin lymphoma and nephrotic syndrome in childhood. Indian J Pediatr. 2010 Oct;77(10):1147-9. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20872097?tool=bestpractice.com 在 20%-30% 的 MCD 患者中，可能存在相关的急性肾损伤。[5]Meyrier A, Niaudet P. Acute kidney injury complicating nephrotic syndrome of minimal change disease. Kidney Int. 2018 Nov;94(5):861-9. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29980292?tool=bestpractice.com 发生急性肾损伤的危险因素包括：男性、年龄 >50 岁、严重肾病综合征、明确高血压和动脉粥样硬化。[5]Meyrier A, Niaudet P. Acute kidney injury complicating nephrotic syndrome of minimal change disease. Kidney Int. 2018 Nov;94(5):861-9. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29980292?tool=bestpractice.com

微小病变”是指光学显微镜检查结果，通常显示肾小球正常或轻度系膜增生，免疫荧光检查结果呈阴性，无免疫复合物沉积。但是电子显微镜检查通常显示弥漫性上皮细胞足突消失。MCD 通常对类固醇有反应。如果发现耐药，应当考虑其他病因，特别是 FSGS。

FSGS 可为原发性（特发性）、继发性或遗传性。鉴别原发性与继发性 FSGS 是确定治疗方案的关键，因为前者对免疫抑制疗法治疗有应答，而继发性原因则要通过降低肾小球内压力进行治疗（肾素-血管紧张素阻滞）。

FSGS 的继发性原因包括 HIV 感染、反流性肾病、Ⅲ 级肥胖（BMI ≥40）、孤立肾所致的慢性肾小球高滤过，或导致大量肾单位丢失的其他病因（例如，肾梗阻、既往肾小球肾炎）或某些药物的应用（例如，帕米膦酸或海洛因）。[3]Kitiyakara C, Kopp JB, Eggers P. Trends in the epidemiology of focal segmental glomerulosclerosis. Semin Nephrol. 2003 Mar;23(2):172-82. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12704577?tool=bestpractice.com [4]Deegens JK, Wetzels JF. Membranous nephropathy in the older adult: epidemiology, diagnosis and management. Drugs Aging. 2007;24(9):717-32. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17727303?tool=bestpractice.com [10]De Vriese AS, Sethi S, Nath KA, et al. Differentiating primary, genetic, and secondary FSGS in adults: a clinicopathologic approach. J Am Soc Nephrol. 2018 Mar;29(3):759-74. https://www.doi.org/10.1681/ASN.2017090958 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29321142?tool=bestpractice.com HIV 与塌陷性 FSGS 相关，其特征是整个肾小球毛细血管丛（非节段性）发生塌陷和硬化。

遗传性 FSGS 通常在儿童期发病。4 个基因（NPHS1、NPHS2、LAMB2、WT1）中有一个基因发生隐性突变，占 3 月龄发病的 SRNS 病例的 85%，占出生后一年内发病的 SRNS 病例的 66%。[11]Hinkes BG, Mucha B, Vlangos CN, et al. Nephrotic syndrome in the first year of life: two thirds of cases are caused by mutations in 4 genes (NPHS1, NPHS2, WT1, and LAMB2). Pediatrics. 2007 Apr;119(4):e907-19. https://www.doi.org/10.1542/peds.2006-2164 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17371932?tool=bestpractice.com

当不能通过临床病理学评估分类 FSGS 时，可以进行遗传分析。[10]De Vriese AS, Sethi S, Nath KA, et al. Differentiating primary, genetic, and secondary FSGS in adults: a clinicopathologic approach. J Am Soc Nephrol. 2018 Mar;29(3):759-74. https://www.doi.org/10.1681/ASN.2017090958 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29321142?tool=bestpractice.com 这对于年轻成人患者尤其重要。一项队列研究表明，在 25 岁之前发病的 SRNS 患者中，有 29.5% 为单基因变异所致。[12]Sadowski CE, Lovric S, Ashraf S, et al. A single-gene cause in 29.5% of cases of steroid-resistant nephrotic syndrome. J Am Soc Nephrol. 2015 Jun;26(6):1279-89. https://www.doi.org/10.1681/ASN.2014050489 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25349199?tool=bestpractice.com

FSGS 常表现为血尿、高血压和肾功能下降，可能存在水肿。光学显微镜检查显示肾小球节段性系膜塌陷和硬化，影响部分但并非全部肾小球（局灶性疾病）。患者常对类固醇耐药，需要肾活检来确诊。

膜性肾病是老年人肾病综合征最常见的病因，但在儿童中少见。[3]Kitiyakara C, Kopp JB, Eggers P. Trends in the epidemiology of focal segmental glomerulosclerosis. Semin Nephrol. 2003 Mar;23(2):172-82. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12704577?tool=bestpractice.com [4]Deegens JK, Wetzels JF. Membranous nephropathy in the older adult: epidemiology, diagnosis and management. Drugs Aging. 2007;24(9):717-32. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17727303?tool=bestpractice.com 显微镜检查显示基底膜增厚，不伴有相应的细胞增生或浸润。免疫荧光分析显示整个毛细血管壁上弥漫性、颗粒状 IgG 沉积，电子显微镜显示上皮下间隙中电子致密沉积物。上皮下免疫沉积物之间的新基底膜生长致使形成了典型的“棘刺和圆顶”样外观。

大多数膜性肾病病例为原发性（70%），其余 30% 与恶性肿瘤、感染（例如乙型肝炎、丙型肝炎、梅毒、疟疾或结核病）、自身免疫性疾病（例如狼疮性膜性肾病）或药物（例如金制剂、青霉胺和 NSAID）有关。[4]Deegens JK, Wetzels JF. Membranous nephropathy in the older adult: epidemiology, diagnosis and management. Drugs Aging. 2007;24(9):717-32. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17727303?tool=bestpractice.com [13]Glassock RJ. Secondary membranous glomerulonephritis. Nephrol Dial Transplant. 1992;7(suppl 1):64-71. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1337185?tool=bestpractice.com

在原发性膜性肾病中，在 70%-80% 的患者中检测到 M 型磷脂酶 A2 受体（phospholipase A2 receptor, PLA2R）抗体。[14]Beck LH Jr, Bonegio RG, Lambeau G, et al. M-type phospholipase A2 receptor as target antigen in idiopathic membranous nephropathy. N Engl J Med. 2009 Jul 2;361(1):11-21. https://www.doi.org/10.1056/NEJMoa0810457 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19571279?tool=bestpractice.com [15]Debiec H, Ronco P. PLA2R autoantibodies and PLA2R glomerular deposits in membranous nephropathy. N Engl J Med. 2011 Feb 17;364(7):689-90. http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMc1011678 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21323563?tool=bestpractice.com 抗 PLA2R 抗体滴度的测量现在是临床诊疗常规，有助于诊断和判断预后，并有助于指导治疗决策。[16]Ruggenenti P, Debiec H, Ruggiero B, et al. Anti-ohospholipase A2 receptor antibody titer predicts post-rituximab outcome of membranous nephropathy. J Am Soc Nephrol. 2015 Oct;26(10):2545-58. https://www.doi.org/10.1681/ASN.2014070640 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25804280?tool=bestpractice.com [17]Kim YG, Choi YW, Kim SY, et al. Anti-phospholipase A2 receptor antibody as prognostic indicator in idiopathic membranous nephropathy. Am J Nephrol. 2015;42(3):250-7. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26484659?tool=bestpractice.com

约 20%-30% 的 1 型或 2 型糖尿病患者会出现糖尿病肾病的征象。[18]Molitch ME, DeFronzo RA, Franz MJ, et al. Nephropathy in diabetes. Diabetes Care. 2004 Jan;27(suppl 1):S79-83. https://www.doi.org/10.2337/diacare.27.2007.s79 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14693934?tool=bestpractice.com 通常微量白蛋白尿（≥30 mg/d）是先兆表现。如果未经治疗，在随后的 10-15 年内，一部分患者会从持续性微量白蛋白尿进展为显性蛋白尿。这些患者有进展为终末期肾病的风险。

非蛋白尿性糖尿病肾病（如高血压性肾小球硬化症或肾小管间质性疾病）患者也有肾功能下降的风险。[19]Hobeika L, Hunt KJ, Neely BA, et al. Comparison of the rate of renal function decline in nonproteinuric patients with and without diabetes. Am J Med Sci. 2015 Dec;350(6):447-52. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26624901?tool=bestpractice.com [20]Piccoli GB, Grassi G, Cabiddu G, et al. Diabetic kidney disease: a syndrome rather than a single disease. Rev Diabet Stud. 2015 Spring-Summer;12(1-2):87-109. https://www.doi.org/10.1900/RDS.2015.12.87 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26676663?tool=bestpractice.com

期间会发生多种致病过程，包括肾小球高滤过、高血糖和基质蛋白糖基化。罕见情况下，糖尿病肾病导致的大量蛋白尿会引起肾病综合征。通过特征性系膜扩张、肾小球基底膜增厚和肾小球硬化导致 Kimmelstiel-Wilson 结节，可确定糖尿病肾病。

淀粉样变性大约是 10% 肾病综合征病例的病因。淀粉样变性的主要亚型包括：[21]Real de Asúa D, Costa R, Galván JM, et al. Systemic AA amyloidosis: epidemiology, diagnosis, and management. Clin Epidemiol. 2014;6:369-77. https://www.doi.org/10.2147/CLEP.S39981 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25378951?tool=bestpractice.com [22]Ando Y, Coelho T, Berk JL, et al. Guideline of transthyretin-related hereditary amyloidosis for clinicians. Orphanet J Rare Dis. 2013 Feb 20;8:31. https://www.doi.org/10.1186/1750-1172-8-31 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23425518?tool=bestpractice.com

AL 型原发性淀粉样变，一种单克隆轻链形成淀粉样原纤维的轻链体液不调；可累及多个器官并有不同的表现

AA 型淀粉样变，与慢性炎症（例如类风湿性关节炎、炎症性肠病）和慢性感染有关；通常累及肾脏

遗传性淀粉样变，通常由转甲状腺素（transthyretin, TTR）淀粉样变性引起；一种多症状疾病，最常表现为神经病变，但可引起肾病、胃肠道损害、心肌病或眼部沉积。

应当检查尿液或血浆中是否存在单克隆副蛋白。

每个肾脏含有大约一百万个肾小球，肾小球是过滤血液的部位。肾小球的滤过层包括：毛细血管的有孔内皮细胞、肾小球基底膜及足细胞足突。这些关键结构一起被称为肾小球滤过屏障，相邻足细胞足突之间的连接称为裂孔隔膜。

蛋白尿

当滤过屏障的组成成分经病变破坏后，将产生肾小球性蛋白尿。足细胞是导致高级别肾小球性蛋白尿病理过程的主要靶点。

在 FSGS 中，足细胞是一种未知循环因子的靶细胞。在膜性肾病中，足细胞是抗体反应的靶细胞，而在 SRN 的遗传原因中，基因突变影响足细胞或滤过屏障。

低白蛋白血症

由于尿中大量丢失白蛋白，患者出现低白蛋白血症。 由于蛋白的丢失，肝脏代偿性增加白蛋白和其他分子的合成，包括 LDL、VLDL 和脂蛋白 (a) 的合成，从而导致了脂质异常的发生，例如高胆固醇血症和高甘油三脂血症。[23]Wheeler DC. Lipid abnormalities in the nephrotic syndrome: the therapeutic role of statins. J Nephrol. Nov-Dec 2001;14(suppl 4):S70-5. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11798150?tool=bestpractice.com 脂质异常与蛋白尿程度相关。这些脂质异常会增加患者患心血管疾病的风险。

高凝状态与血栓形成

高凝状态和血栓形成（深静脉血栓形成、肺栓塞、肾静脉血栓形成）是肾病综合征的一种公认危及生命的并发症。其继发于尿液中抗凝血酶 Ⅲ、蛋白 C 和蛋白 S 的丢失；促凝血因子的肝脏合成增加；以及血小板活化的增强。[24]Barbano B, Gigante A, Amoroso A, et al. Thrombosis in nephrotic syndrome. Semin Thromb Hemost. 2013 Jul;39(5):469-76. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23625754?tool=bestpractice.com [25]Remuzzi G, Mecca G, Marchesi D, et al. Platelet hyperaggregability and the nephrotic syndrome. Thromb Res. 1979;16(3-4):345-54. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/516000?tool=bestpractice.com

水肿

低白蛋白血症导致的胶体渗透压下降与集合管中原发性肾脏钠潴留，共同导致了水肿的发生。[26]Rodriguez-Iturbe B, Herrera-Acosta J, Johnson RJ. Interstitial inflammation, sodium retention, and the pathogenesis of nephrotic edema: a unifying hypothesis. Kidney Int. 2002 Oct;62(4):1379-84. http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0085253815486818 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12234309?tool=bestpractice.com [27]Kim SW, Frokiaer J, Nielsen S. Pathogenesis of oedema in nephrotic syndrome: role of epithelial sodium channel. Nephrology (Carlton). 2007 Dec;12(suppl 3):S8-S10. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17995529?tool=bestpractice.com 肾病综合征患者由于从尿液中丢失免疫球蛋白、补体和其他成分，感染风险增加。免疫治疗可能加剧感染风险。

肾病综合征虽相对罕见，却是肾脏疾病的重要表现形式。 在美国，据报道儿童中肾病综合征的年发生率为2~7例/100 000。[28]van Husen M, Kemper MJ. New therapies in steroid-sensitive and steroid-resistant idiopathic nephrotic syndrome. Pediatr Nephrol. 2011 Jun;26(6):881-92. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21229269?tool=bestpractice.com [29]Zhang S, Audard V, Fan Q, et al. Immunopathogenesis of idiopathic nephrotic syndrome. Contrib Nephrol. 2011;169:94-106. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21252513?tool=bestpractice.com [30]Gbadegesin R, Lavin P, Foreman J, et al. Pathogenesis and therapy of focal segmental glomerulosclerosis: an update. Pediatr Nephrol. 2011 Jul;26(7):1001-15. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21110043?tool=bestpractice.com [31]Elie V, Fakhoury M, Deschênes G, et al. Physiopathology of idiopathic nephrotic syndrome: lessons from glucocorticoids and epigenetic perspectives. Pediatr Nephrol. 2012 Aug;27(8):1249-56. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21710250?tool=bestpractice.com [32]El Bakkali L, Rodrigues Pereira R, Kuik DJ, et al. Nephrotic syndrome in the Netherlands: a population-based cohort study and a review of the literature. Pediatr Nephrol. 2011 Aug;26(8):1241-6. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3119807 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21533870?tool=bestpractice.com 在成人中，肾病综合征的发病率约为每年 3/100,000。[33]Hull RP, Goldsmith DJ. Nephrotic syndrome in adults. BMJ. 2008 May 24;336(7654):1185-9. http://www.bmj.com/content/336/7654/1185.long http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18497417?tool=bestpractice.com 成人肾病综合征发病率随基础病因（尤其是糖尿病）发病率而异。

就大多数病例而言，家族史、用药史、症状史、查体及辅助检查（其中肾活检是关键）有助于诊断导致肾病综合征的基础病因。

临床上将肾小球肾脏疾病分为肾病综合征和肾炎综合征，从而有利于缩小鉴别诊断范围。 通常情况下，对肾病综合征和肾病范围蛋白尿的鉴别诊断是相同的。

肾病综合征的鉴别诊断通常包括：微小病变肾病、FSGS、膜性肾病、糖尿病肾病、原发性肾小球疾病（例如，IgA肾病）、纤维样肾小球病（多数为淀粉样变）、狼疮肾炎和多发性骨髓瘤（例如，轻链沉积病）。[33]Hull RP, Goldsmith DJ. Nephrotic syndrome in adults. BMJ. 2008 May 24;336(7654):1185-9. http://www.bmj.com/content/336/7654/1185.long http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18497417?tool=bestpractice.com 膜增生性肾小球肾炎是肾病综合征相对罕见的原因，更常导致孤立性镜下血尿和蛋白尿。

肾病综合征是罕见肾脏疾病（如法布里病、Alport 综合征、甲髌综合征）的一种不寻常表现。极少数情况下，急进性高血压可导致肾病综合征。

肾病综合征可能导致严重水肿（或全身性水肿）。可通过严重蛋白尿的存在将其与充血性心力衰竭（congestive heart failure, CHF）或肝脏疾病引起的水肿区分开来，因此必须进行尿液检查。由肾病综合征引起水肿的患者通常能够舒适地平卧，从而出现面部水肿。一般来说， CHF 或严重肝病患者不能轻松保持平卧位，因此往往不会出现面部水肿。