图源：World Federation of Neurology

中枢神经系统疾病药物作用途径

中枢神经系统疾病是指影响大脑(Brain)或脊髓(Spiral cord)结构或功能的一组神经障碍，主要包括神经退行性疾病、功能性紊乱、结构性障碍、中枢神经系统感染和脱髓鞘疾病。提到中枢类疾病，其实每个人都能说上几个，最为人所知的有老年痴呆症(又叫阿尔茨海默症(Alzheimer's disease，AD))、帕金森症(Parkinson's disease，PD)、抑郁(Depression)、精神分裂症(Schizophrenia)、癫痫(Epilepsy)、中风(又叫脑卒中，Stroke)，还有在肿瘤领域经常能听到的原发性脑瘤和脑转移(Brain metastasis)等。

据联合国卫生组织估算，目前全球约有1/6的人口受到神经疾病的困扰。中国CNS药物的销售收已由2015年的1440亿元增至2019年的2043亿元，年复合增长率为9.1%，预计2020年至2024年将以4.6%的年复合增长将进一步增长。

而在中枢神经系统药物的开发过程中，药物分子需要进入脑，主要通过以下途径： 一是被动扩散，大部分小分子化合物都是通过这一途径透过BBB从而实现入脑，但其可能受主动外排的限制； 二是通过细胞间隙入脑，该方式通常只能对一些极性低分子量的化合物适用； 三是由脑内皮细胞表达的转运蛋白介导的摄取； 四是由脑内皮细胞表达的受体蛋白介导的转运。 血液和大脑之间形成的可渗透血脑屏障(BBB)有效地阻止了98%以上的小分子药物和几乎100% 的大分子药物在大脑中发挥治疗作用。

《Getting into the brain: liposome-based strategies for effective drug delivery across the blood–brain barrier》

虽然已经设计了许多新的大分子药物给药方法来辅助运输，但小分子药物占了临床使用的绝大多数中枢神经系统药物。今天我们给大家分享的是中国药科大学的孙昊鹏团队总结了近年来修饰小分子结构以提高药物血脑屏障透过率的策略，回顾了过去五年来试图改变小分子以增加大脑暴露的研究。药物化学家通过改善扩散，降低外排，使小分子更容易穿过血脑屏障。

血脑屏障生理组成及药物递送策略

小分子药物的血脑屏障透过机制和策略

1895年埃尔里希博士在研究染料时意外发现了“血脑屏障”现象，他与其学生埃德温·戈德曼将蓝色染料通过静脉注入动物体内后发现，除了大脑外几乎所有器官都变成了蓝色。随后其他科学家于1900年也观察到了类似的现象，并首次提出了 “血脑屏障”这一概念。

血脑屏障BBB是一层脑内血管内皮细胞组成，经由周细胞，星型胶质末端和基底膜等结构紧密包裹着，具有高跨内皮电阻和低细胞旁及细胞间通透性的结构（见图1）。

图1.血脑屏障

其中内皮细胞是血脑屏障的主要结构，中枢药物必须透过内皮细胞才能进入脑细胞。除内皮细胞与星形胶质细胞等形成的物理屏障外, 血脑屏障还包括各种酶与转运体形成的生化屏障。血脑屏障通透机制包括被动扩散、主动转运和外排转运等。被动扩散是小分子药物进入大脑的主要方式(见图2)。

 图2. 小分子在血脑屏障间的交换机制

根据BBB的生理结构，其实比较容易推出入脑小分子化合物的一些基本理化性质要求，比如亲脂性高、分子量不能太大、电负性低等，这些特性都是为了保证药物分子能较为容易地自由透过BBB。曾有科学家总结了48个CNS和45个非CNS小分子化合物的理化性质方面的区别，可看到脂溶性、氢键供体数以及可旋转键数上两类化合物有显著性区别，脂溶性方面CNS药物对比非CNS类更高。同时，与理论相符的是CNS药物的渗透性更高，是P-gp(P-glycoprotein，P-糖蛋白)底物的概率也更低(见表1)。本文中作者总结的重要参数如表2。

表1. BBB理化性质对CNS类药物的影响 表2. 可以穿透血脑屏障的小分子化合物的物理化学性质范围

为了更好指导CNS药物设计，科学家开发了许多方法用来评价小分子的BBB渗透能力，如通过基于理化性质的计算机模拟，体外BBB渗透性预测方法，体内实验测定脑内药物比率等方法进行探索。最终确立以下几种策略：

1. 增加血脑屏障通透性或降低外排率的策略(见图三）

2.利用载体介导的转胞吞作用

3. 中枢神经系统的特殊结构靶向

以下是对三种策略的介绍以及举例：

图3. 增加血脑屏障通透性或降低外排率的策略示意图

2.1 增加血脑屏障通透性或降低外排率的策略

在最近几年中，优化药物分子理化性质以提高其血脑屏障通透性以及降低外排率仍是增加脑暴露水平的最广泛、最有效手段。总的来说，提高药物分子血脑屏障通透性以及降低外排率的常用策略有：增加化合物亲脂性，减少氢键供体，删除或替换带负电的原子以降低tPSA，去除碱性基团以降低pKa，以及引入受约束的构象提高分子刚性。

2.1.1

增加亲脂性

亲脂性定义为非电离化合物在两个不相容相(如正辛醇和水/缓冲液)中处于平衡时的分配系数，化合物在脂类、油或非极性溶剂中的溶解度即亲脂性。是第一个被发现与CNS渗透密切相关的参数。通过改善亲脂性，可以增强药物的血脑屏障穿透，因此增加亲脂性也成为CNS类药物改造的主要方向。 在结构优化中，常用的提高亲脂性的方法是引入氟原子。氟在特定情况下增强亲脂性，同时通过占据氧化代谢的位点提高代谢稳定性。此外，由于氟的体积小，很容易并入结构中，一般不会破坏化合物的空间构象。 例如，间变性淋巴瘤激酶(ALK)是具有ALK基因融合或激活突变的癌症的一个有吸引力的治疗靶点。一种广泛使用的alk抑制药物，克唑替尼(crizotinib 1)，已经被证明由于不能跨越血脑屏障，对癌症CNS转移瘤的活性较差，通过引入氟乙基增加了克唑替尼的亲脂性，血脑屏障通透性有所提高。注射5分钟后，[18F]氟乙基克唑替尼(2)的%ID/cc为6.6，而限制在血管腔内的示踪剂的预期值仅为0.2%ID/g，2可能具有更好的治疗潜力(见图4)。 图4.克唑替尼引入氟乙基增加了克唑替尼的亲脂性 Brand等人通过对高通量筛选结果进行优化，开发了先导化合物3 (DDD85646)。化合物3对N -肉豆荚酰转移酶(NMT)具有较强的抑制活性，是治疗由布氏锥虫引起的非洲人锥虫病(HAT)的一个很有前途的药物靶点，但不能穿透血脑屏障(Kp