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1、免疫学PPT课件-细胞因子 Still waters run deep.流静水深流静水深,人静心深人静心深 Where there is life,there is hope。有生命必有希望。有生命必有希望本章教学内容本章教学内容第一节第一节细胞因子的概述细胞因子的概述第二节第二节细胞因子的结构及其受体细胞因子的结构及其受体第三节细胞因子的生物学活性第三节细胞因子的生物学活性第四节第四节细胞因子的临床意义细胞因子的临床意义本章教学目的：本章教学目的：1、掌握细胞因子的概念，细胞因子的共同特、掌握细胞因子的概念，细胞因子的共同特点及主要生物学活性；点及主要生物学活性；2、熟悉细胞因子的分类；、熟

2、悉细胞因子的分类；3、了解细胞因子受体的特点及其分类、了解细胞因子受体的特点及其分类4、了解细胞因子的临床意义、了解细胞因子的临床意义教学重点及难点教学重点及难点1 1、细胞因子的概念，细胞因子的共同特点；、细胞因子的概念，细胞因子的共同特点；2 2、细胞因子的分类；、细胞因子的分类；3、细胞因子的主要生物学活性、细胞因子的主要生物学活性第一节细胞因子的概述第一节细胞因子的概述一、细胞因子的概念一、细胞因子的概念二、细胞因子的种类二、细胞因子的种类三、细胞因子的共同特征三、细胞因子的共同特征一、一、细胞因子细胞因子（Cytokines）的概念的概念 v由机体的由机体的免疫细胞免疫细胞和和非免疫

3、细胞非免疫细胞合成和分泌的合成和分泌的小分小分子蛋白子蛋白（或糖蛋白），它既是（或糖蛋白），它既是免疫调节分子免疫调节分子，又是，又是效应分子效应分子。它与。它与相应受体相应受体结合而作用于靶细胞。结合而作用于靶细胞。根据来源，细胞因子包括：根据来源，细胞因子包括：v淋巴细胞淋巴细胞产生的产生的淋巴因子；淋巴因子；v单核单核-巨噬细胞巨噬细胞产生的产生的单核因子；单核因子；v非淋巴细胞、非单核巨噬细胞产生的因子非淋巴细胞、非单核巨噬细胞产生的因子：主要：主要由骨髓、胸腺基质细胞、血管内皮细胞等产生。由骨髓、胸腺基质细胞、血管内皮细胞等产生。第一节细胞因子的概述第一节细胞因子的概述淋巴因子和单核

4、因子淋巴因子和单核因子v目前已知白细胞介素白细胞介素（interleukin，IL）、干干扰素扰素（interferon，IFN）、集落刺激因子集落刺激因子（colony stimulating factor，CSF）、肿瘤肿瘤坏死因子坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）、转化生长因子转化生长因子（transforming growth factor，TGF-）等均是免疫细胞产生的细胞因子，等均是免疫细胞产生的细胞因子，它们在免疫系统中起着非常重要的调控作用，它们在免疫系统中起着非常重要的调控作用，在异常情况下也会导致病理反应。在异常情况下也会导致病理反应。二、细胞因

5、子的种类二、细胞因子的种类（一）（一）白细胞介素白细胞介素（interleukin，IL）v将介导白细胞间相互作用的一些细胞因子命将介导白细胞间相互作用的一些细胞因子命名为名为白细胞介素白细胞介素（IL）。）。v许多许多IL不仅介导白细胞相互作用，不仅介导白细胞相互作用，还参与其还参与其它细胞的相互作用它细胞的相互作用，如：造血干细胞、血管，如：造血干细胞、血管内皮细胞、纤维母细胞、神经细胞、成骨和内皮细胞、纤维母细胞、神经细胞、成骨和破骨细胞的相互作用。破骨细胞的相互作用。v目前已发现目前已发现IL-1、IL-2、IL-333等等33种种以以上。上。白细胞介素的主要作用是白细胞介素的主要作用

6、是：v促使促使T和和B细胞增殖和分化细胞增殖和分化；v增强增强NK细胞以及单核细胞的杀伤活性细胞以及单核细胞的杀伤活性；v刺激造血细胞参与炎症反应刺激造血细胞参与炎症反应；v诱导抗体的产生诱导抗体的产生；v促进血小板的生成等促进血小板的生成等。IL-2：v目前在临床广泛使用。主要目前在临床广泛使用。主要Th1细胞分泌，细胞分泌，133aa多多肽，为免疫系统最重要分子之一。在帮助免疫系统肽，为免疫系统最重要分子之一。在帮助免疫系统与疾病的斗争中被广泛使用并起重要作用。与疾病的斗争中被广泛使用并起重要作用。生物学效应：生物学效应：v促进促进T、B细胞分化成熟，维持细胞分化成熟，维持T细胞活性；细胞

7、活性；v诱导和增强细胞毒活性诱导和增强细胞毒活性:例如例如,可促进可促进NK细胞活性细胞活性并诱导成为杀伤肿瘤新型细胞并诱导成为杀伤肿瘤新型细胞LAK细胞细胞;诱导诱导CD8+T细胞细胞CTL；v促进抗体生成，促进干扰素、肿瘤坏死因子的产生促进抗体生成，促进干扰素、肿瘤坏死因子的产生和释放。和释放。v具显著免疫增强作用，故具很好的抗病毒、抗肿瘤具显著免疫增强作用，故具很好的抗病毒、抗肿瘤作用和巨大临床应用潜力。作用和巨大临床应用潜力。（二）（二）集落刺激因子集落刺激因子（colonystimulatingfactor，CSF）v指指可刺激可刺激多能多能造血干细胞造血干细胞和和不同发育分化阶段的

8、造不同发育分化阶段的造血祖细胞血祖细胞增殖分化增殖分化，在在半固体培养基中半固体培养基中形成细胞集形成细胞集落的细胞因子，被称为落的细胞因子，被称为集落刺激因子集落刺激因子（CSF）。v按其作用范围分为按其作用范围分为：粒细胞粒细胞CSF（G-CSF），巨噬巨噬细胞细胞CSF（M-CSF），粒细胞和巨噬细胞粒细胞和巨噬细胞CSF（GM-CSF）和和多集落刺激因子多集落刺激因子（multi-CSF，IL-3）等等。v广义上，凡是刺激造血细胞的细胞因子都可以统称广义上，凡是刺激造血细胞的细胞因子都可以统称为为CSF，如刺激红细胞的如刺激红细胞的红细胞生成素红细胞生成素(erythro-poieti

9、n,Epo)，刺激造血干细胞的刺激造血干细胞的干细胞因子干细胞因子(stem cell factor,SCF)，刺激胚胎干细胞的刺激胚胎干细胞的白血病抑制因白血病抑制因子子(leukemia inhibitory factor,LIF)临床应用临床应用：v肿瘤化疗引起的血细胞减少；肿瘤化疗引起的血细胞减少；v骨髓移植后重建造血功能；骨髓移植后重建造血功能；v再生障碍性贫血、慢性肾衰、肿瘤及失血引起的贫再生障碍性贫血、慢性肾衰、肿瘤及失血引起的贫血；血；v艾滋病、骨髓发育异常综合征艾滋病、骨髓发育异常综合征。（三）（三）干扰素干扰素（interferon，IFN）vIFN是最先发现的细胞因子是最

10、先发现的细胞因子。v早在早在1957年，年，Issacs等人发现病毒感染的细胞产生一等人发现病毒感染的细胞产生一种因子，可抵抗病毒的感染和干扰病毒的复制，因而种因子，可抵抗病毒的感染和干扰病毒的复制，因而命名为干扰素命名为干扰素。v根据其来源和结构，可将根据其来源和结构，可将IFN分为分为IFN-、IFN-和和IFN-。IFN-属于属于IFN-家族，其结构和大小与其它家族，其结构和大小与其它IFN-稍稍有差异，但抗原性有较大的不同。有差异，但抗原性有较大的不同。IFN-/：型干扰素。由浆细胞样树突状细胞及型干扰素。由浆细胞样树突状细胞及 病毒感染细胞产生。病毒感染细胞产生。抗病毒和抗肿瘤抗病毒

11、和抗肿瘤为主。为主。IFN-：型干扰素。主要由型干扰素。主要由T T细胞和细胞和NKNK细胞产生。细胞产生。免疫调节免疫调节为主。为主。名称名称氨基酸氨基酸受体受体主要产生细胞主要产生细胞主要功能主要功能残基数残基数IFN-166 CD118 淋巴细胞、淋巴细胞、抗病毒、抗病毒、免疫调节促进免疫调节促进 单核巨噬细胞单核巨噬细胞 MHCI类和类和II类分子表达类分子表达IFN-166 CD118 成纤维细胞成纤维细胞 抗病毒、抗细胞增殖免疫抗病毒、抗细胞增殖免疫调节促进调节促进MHCI类和类和II类分类分子表达子表达 IFN-143 CD119 活化活化T细胞、细胞、激活巨噬细胞、抗病毒，激活

12、巨噬细胞、抗病毒，NK细胞细胞 促进促进MHC分子表达和提呈分子表达和提呈，抑制，抑制Th2细胞细胞 干干扰扰素素干扰素型别干扰素型别（亚型）（亚型）适适应应症症IFNa1bIFNa2aIFNa2bIFNIFN病毒性疾病病毒性疾病病毒性疾病，肿瘤病毒性疾病，肿瘤病毒性疾病，肿瘤病毒性疾病，肿瘤多发性硬化症多发性硬化症类风湿性关节炎类风湿性关节炎目前临床应用干扰目前临床应用干扰素素干扰素干扰素生物学效应生物学效应：v第一个用于临床的基因工程产品，目前第一个用于临床的基因工程产品，目前IFN-、IFN-和IFN-皆有基因工程产物，主皆有基因工程产物，主要用于抗病毒、抗肿瘤方面治疗要用于抗病毒、抗肿

13、瘤方面治疗。v抗病毒作用抗病毒作用:型干扰素；型干扰素；v抗肿瘤作用抗肿瘤作用:/II:/II型干扰素；型干扰素；v诱导细胞因子产生；诱导细胞因子产生；v免疫调节作用。免疫调节作用。（四）（四）肿瘤坏死因子肿瘤坏死因子（tumornecrosisfactor,TNF）vTNF是一类能直接造成肿瘤细胞死亡的细胞因子。是一类能直接造成肿瘤细胞死亡的细胞因子。v分为两种分为两种：TNF-：由由细菌脂多糖细菌脂多糖活化的活化的单核巨噬细胞单核巨噬细胞产生，产生，可引起肿瘤组织出血坏死可引起肿瘤组织出血坏死.又称又称恶液质素恶液质素 (cachectin)；TNF-：由由抗原或丝裂原抗原或丝裂原刺激的刺

14、激的T细胞细胞产生，产生，具有具有肿瘤杀伤及免疫调节功能。肿瘤杀伤及免疫调节功能。又称又称淋巴毒素淋巴毒素 (lymphotoxin)。生物学活性生物学活性：v抗肿瘤及抑瘤作用抗肿瘤及抑瘤作用:TNF抗瘤机制尚不完全清楚，可抗瘤机制尚不完全清楚，可能包括能包括通过通过TNF受体介导受体介导的直接效应；的直接效应；诱导组织内凝血活性，导致病理性凝血，诱导组织内凝血活性，导致病理性凝血，阻断进入阻断进入瘤区的血流瘤区的血流；诱导诱导肿瘤局部的炎症反应肿瘤局部的炎症反应及及血管改变血管改变；介导介导多种细胞的杀瘤性效应多种细胞的杀瘤性效应，如自然细胞毒细胞，如自然细胞毒细胞（NC）、杀瘤性单核巨噬细

15、胞等。）、杀瘤性单核巨噬细胞等。v抗病毒作用抗病毒作用:对对RNA病毒病毒和和DNA病毒病毒均有抑制作用。均有抑制作用。v免疫调节免疫调节:能够增强能够增强T细胞产生以细胞产生以IL-2为主的淋巴因子，为主的淋巴因子，提高提高IL-2R的表达水平，从而促进的表达水平，从而促进T细胞的增殖；还细胞的增殖；还能促进能促进B细胞增殖、分化和产生抗体。细胞增殖、分化和产生抗体。v参与炎症和发热发生参与炎症和发热发生:有有中性粒细胞中性粒细胞和和单核细胞趋化单核细胞趋化作用作用，并使之活化和脱颗粒，释放炎症介质。，并使之活化和脱颗粒，释放炎症介质。TNFTNF是迄今为止所发现的抗肿瘤活性最强的细胞因子是

16、迄今为止所发现的抗肿瘤活性最强的细胞因子之一。之一。19841984年年TNF-TNF-基因工程产品开始试用于临床。大量临基因工程产品开始试用于临床。大量临床试验表明，床试验表明，天然的天然的TNF-TNF-全身用药不良作用严重全身用药不良作用严重，临床应用受到极大限制。为此，近二十年来，国内外临床应用受到极大限制。为此，近二十年来，国内外众多学者进行了众多学者进行了优化优化TNF-TNF-抗肿瘤作用抗肿瘤作用的研究，包括的研究，包括局部用药、联合用药、局部用药、联合用药、TNF-TNF-变构体变构体及及基因疗法基因疗法等，等，使之抗肿瘤作用增强、毒副作用减轻，呈现出较好的使之抗肿瘤作用增强、

17、毒副作用减轻，呈现出较好的临床应用前景。临床应用前景。（五）（五）生长因子生长因子（Growthfactor,GF）：主要包括转化生长因子主要包括转化生长因子（TGF-TGF-）、表皮生长表皮生长因子（因子（EGF）、血管内皮生长因子（、血管内皮生长因子（VEGF）、神经、神经生长因子（生长因子（NGF）等。）等。生物学作用生物学作用：炎症、组织修复炎症、组织修复和和胚胎发育胚胎发育等方面等方面。v抑制免疫活性细胞的增殖；抑制免疫活性细胞的增殖；v调节细胞表型；调节细胞表型；v抑制淋巴细胞分化；抑制淋巴细胞分化；v抑制细胞因子产生；抑制细胞因子产生；v与原癌基因表达有关。与原癌基因表达有关。临

18、床应用：临床应用：v在在治疗伤口愈合治疗伤口愈合、促进软骨修复促进软骨修复及及通过免疫抑制剂通过免疫抑制剂治疗自身免疫性疾病治疗自身免疫性疾病方面具潜在前景。方面具潜在前景。（六）（六）趋化性细胞因子趋化性细胞因子（chemokine）v又称又称趋化性细胞因子趋化性细胞因子（chemoattractantcytokine）v由由白细胞白细胞与与造血微环境中的基质细胞造血微环境中的基质细胞分泌，可结分泌，可结合在合在内皮细胞内皮细胞的表面，具有对的表面，具有对中性粒细胞中性粒细胞、单核单核细胞细胞、淋巴细胞淋巴细胞、嗜酸性粒细胞嗜酸性粒细胞和和嗜碱性粒细嗜碱性粒细胞胞的的趋化和激活活性趋化和激活

19、活性。v已发现已发现50余个余个成员。成员。v该家族成员依据其分子该家族成员依据其分子N端半胱氨酸的数目及其间端半胱氨酸的数目及其间隔隔，可分为，可分为CC、CXC（半胱氨酸任一氨基酸（半胱氨酸任一氨基酸半胱氨酸）、半胱氨酸）、C、CX3C四个亚家族。四个亚家族。v如：如：CXC亚家族（如亚家族（如IL-8）主要对中性粒细胞具）主要对中性粒细胞具有趋化和激活作用；有趋化和激活作用；三、三、细胞因子的共同特征细胞因子的共同特征v天然细胞因子是由细胞产生的天然细胞因子是由细胞产生的,正常的静息或休止状正常的静息或休止状态的细胞态的细胞必须经过激活后，才能合成和分泌细胞因必须经过激活后，才能合成和分

20、泌细胞因子子，细胞被，细胞被激活后激活后6-8h出现出现，24-72小时达到最高小时达到最高。v绝大多数绝大多数CK为为低分子量（低分子量（1530KD）糖蛋白）糖蛋白，多多数数以以单体单体、少数以双体、个别以三体形式存在；、少数以双体、个别以三体形式存在；v常以常以旁分泌旁分泌或或自分泌形式作用自分泌形式作用于邻近细胞或于邻近细胞或CK产生产生细胞；细胞；v生理状态下，绝大多数生理状态下，绝大多数CK只在只在局部起作用局部起作用，少数少数CK可通过内分泌的形式可通过内分泌的形式作用于作用于远处细胞远处细胞；v多种细胞都有产生多种细胞都有产生CK的能力，如活化的免疫细胞、的能力，如活化的免疫细

21、胞、基质细胞和某些肿瘤细胞等；基质细胞和某些肿瘤细胞等；vCK的功能的功能没有特异性没有特异性，也，也不受不受MHC的限制的限制；vCK作用的作用的多向性多向性：即一种细胞可产生多种：即一种细胞可产生多种CK，而，而一种一种CK又可由多种细胞产生；又可由多种细胞产生；v功能的功能的高效性高效性：即在：即在pmol/L的水平就能发挥作用；的水平就能发挥作用；v多效性多效性：即一种：即一种CK可作用于多种细胞，并产生多种可作用于多种细胞，并产生多种生物学效应；生物学效应；v重叠性重叠性：即多种：即多种CK可对同一细胞产生相同或相似的可对同一细胞产生相同或相似的效应效应A：CK的产生和功能概况的产生

22、和功能概况B：CK发挥功能的模式发挥功能的模式CK功能功能的的多效多效性性、重重叠性叠性、协同性协同性和和拮抗拮抗性性作用作用示意图示意图抗原于抗原于单核细单核细胞胞作用作用后导致后导致TH细胞细胞活化活化并并产生产生细细胞因子胞因子，从而在从而在整个免整个免疫应答疫应答的不同的不同过程中过程中发挥相发挥相应的调应的调节作用节作用第二节细胞因子的结构及其受体第二节细胞因子的结构及其受体一、细胞因子的结构一、细胞因子的结构二、细胞因子的受体二、细胞因子的受体第二节细胞因子的结构及其受体第二节细胞因子的结构及其受体一、一、细胞因子的结构细胞因子的结构v不同细胞因子之间在结构上有很大差异，多数细胞不

23、同细胞因子之间在结构上有很大差异，多数细胞因子为因子为小分子多肽小分子多肽，分子量，分子量不超过不超过60KD，多由，多由100个左右的氨基酸个左右的氨基酸组成。不同细胞因子之间无明显的组成。不同细胞因子之间无明显的氨基酸序列同源性。氨基酸序列同源性。v多数细胞因子以多数细胞因子以单体形式存在单体形式存在，少数因子如，少数因子如IL-5、IL-12、M-CSF、TGF-等以双体形式存在。等以双体形式存在。v绝大绝大多数多数因子因子带有糖基带有糖基，糖基多与细胞因子的生物，糖基多与细胞因子的生物活性无关，可能起延长细胞因子体内半衰期的作用。活性无关，可能起延长细胞因子体内半衰期的作用。IL-8二

24、、细胞因子的受体二、细胞因子的受体v细胞因子都是通过与细胞因子都是通过与靶细胞表面靶细胞表面高亲合力的特异性高亲合力的特异性受体结合受体结合后才能发挥其生物学效应的。后才能发挥其生物学效应的。v细胞因子受体与其他膜表面受体一样，均由细胞因子受体与其他膜表面受体一样，均由3个功能个功能区组成，即区组成，即膜外区膜外区（细胞因子结合区）、（细胞因子结合区）、跨膜区跨膜区（疏水性氨基酸富有区）和（疏水性氨基酸富有区）和膜内区膜内区（信号传导区）。（信号传导区）。v细胞因子受体存在有单链、双链或三链不同形式的细胞因子受体存在有单链、双链或三链不同形式的结构。结构。v研究发现，有些细胞因子受体研究发现，

25、有些细胞因子受体共同使用一条多肽链共同使用一条多肽链，如如IL-3、IL-5和和GM-CSF共同使用同一共同使用同一链，链，IL-2、IL-4和和IL-7共同使用同一共同使用同一链。由于链。由于细胞因子在受体细胞因子在受体水平存在相似性水平存在相似性，因而，因而会使用共同的信号传导途径，会使用共同的信号传导途径，发挥类似的生物学效应发挥类似的生物学效应。(信号传导和转录因子信号传导和转录因子)(家族胞浆酪氨酸激酶家族胞浆酪氨酸激酶)根据细胞因子受体膜外区的根据细胞因子受体膜外区的氨基酸序列氨基酸序列，可将其主要，可将其主要分为以下受体家族：分为以下受体家族：1I型型细胞因子受体家族细胞因子受体

26、家族该家族胞外区约该家族胞外区约200个氨基酸具有同源性，有个氨基酸具有同源性，有4个保守个保守半胱氨酸半胱氨酸及及色氨酸色氨酸-丝氨酸丝氨酸-任一氨基酸任一氨基酸-色氨酸色氨酸-丝氨丝氨酸酸（WSXWS）结构域，包括）结构域，包括IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-9、IL-11、IL-12、G-CSF、GM-CSF等的受体。等的受体。2II型细胞因子受体家族型细胞因子受体家族该家族胞外段该家族胞外段含含4个保守的半胱氨酸个保守的半胱氨酸，但无，但无WSXWS结结构域，包括所有类型构域，包括所有类型IFN和和IL-10等的受体。等的受体。3免疫球蛋白免疫球蛋白超

27、家族超家族该家族胞外区含该家族胞外区含免疫球蛋白分子的结构域免疫球蛋白分子的结构域，包括，包括IL-1、M-CSF、SCF等的受体。等的受体。4TNF受体家族受体家族（III型细胞因子受体家族型细胞因子受体家族）该家族胞外区含若干由该家族胞外区含若干由40个氨基酸组成的富含半胱氨个氨基酸组成的富含半胱氨酸的结构域酸的结构域，包括，包括TNF-R、TNF-R以及其他重要的以及其他重要的膜分子（如膜分子（如CD40、CD27及死亡受体及死亡受体Fas、DR4、DR5等）。等）。5趋化因子受体家族趋化因子受体家族该家族成员分子含该家族成员分子含7个跨膜结构域个跨膜结构域，包括，包括CCR111、CX

28、CR15,CR1与与CX3CR1。多数趋化因子受体可与。多数趋化因子受体可与若干不同的趋化因子结合。若干不同的趋化因子结合。细胞因子受体的公有亚基细胞因子受体的公有亚基第三节第三节CK的生物学活性的生物学活性一、一、免疫细胞的调节剂免疫细胞的调节剂二、免疫效应分子二、免疫效应分子三、造血细胞刺激剂三、造血细胞刺激剂四、炎症反应的促进剂四、炎症反应的促进剂五、其它活性五、其它活性第三节第三节CK的生物学活性的生物学活性v细胞因子具有广泛的生物学活性，能细胞因子具有广泛的生物学活性，能促进靶促进靶细胞的增殖和分化细胞的增殖和分化，增强抗感染和细胞杀伤增强抗感染和细胞杀伤效应效应，促进或抑制其它细胞

29、因子和膜表面分促进或抑制其它细胞因子和膜表面分子的表达子的表达，促进炎症过程促进炎症过程，影响细胞代谢影响细胞代谢等。等。一、一、免疫细胞的调节剂免疫细胞的调节剂v免疫细胞之间存在免疫细胞之间存在错综复杂的调节关系错综复杂的调节关系，细，细胞因子是胞因子是传递这种调节信号传递这种调节信号必不可少的信息必不可少的信息分子。分子。二、免疫效应分子二、免疫效应分子v在免疫细胞针对抗原（特别是细胞性抗原）行使免在免疫细胞针对抗原（特别是细胞性抗原）行使免疫效应功能时，疫效应功能时，细胞因子是其中重要效应分子细胞因子是其中重要效应分子之一。之一。v与抗体和补体的免疫效应分子相比，细胞因子的免与抗体和补体

30、的免疫效应分子相比，细胞因子的免疫效应功能特点是疫效应功能特点是作用强、持续时间短作用强、持续时间短。v主要为主要为非抗原特异性作用非抗原特异性作用，并，并主要参与细胞免疫功主要参与细胞免疫功能能，在抗肿瘤、抗细胞内寄生感染、移植排斥等功，在抗肿瘤、抗细胞内寄生感染、移植排斥等功能中起重要作用，例如：能中起重要作用，例如：1.TNF-和和INF-可直接造成肿瘤细胞的凋零可直接造成肿瘤细胞的凋零（apoptosis），使瘤细胞），使瘤细胞DNA断裂，细胞萎缩死断裂，细胞萎缩死亡。亡。2.干扰素干扰素、可干扰各种病毒在细胞内的复制，可干扰各种病毒在细胞内的复制，从而防止病毒扩散。从而防止病毒扩散。

31、三、三、造血细胞刺激剂造血细胞刺激剂v从从多能造血干细胞到成熟免疫细胞的分化多能造血干细胞到成熟免疫细胞的分化发育漫长发育漫长道路中，几乎每一阶段都需要有细胞因子的参与。道路中，几乎每一阶段都需要有细胞因子的参与。v一些造血干细胞的细胞因子可明显一些造血干细胞的细胞因子可明显刺激刺激这些这些集落的集落的大小和数量大小和数量。四、四、炎症反应的促进剂炎症反应的促进剂 v炎症是机体对外来刺激产生的一种病理反应过程。炎症是机体对外来刺激产生的一种病理反应过程。症状表现为症状表现为局部的红肿热痛局部的红肿热痛，病理检查可发现有，病理检查可发现有大大量炎症细胞，如粒细胞、巨噬细胞的局部浸润和组量炎症细胞

32、，如粒细胞、巨噬细胞的局部浸润和组织坏死。织坏死。v在这一过程中，在这一过程中，一些细胞因子起到重要的促进作用一些细胞因子起到重要的促进作用，如如IL-1、IL-6、IL-8、TNF等可促进炎症细胞的聚等可促进炎症细胞的聚集、活化和炎症介质的释放，可直接刺激发热中枢集、活化和炎症介质的释放，可直接刺激发热中枢引起全身发烧，加重炎症症状。引起全身发烧，加重炎症症状。五、五、其它活性其它活性 v许多细胞因子除参与免疫系统的调节效应功能外，许多细胞因子除参与免疫系统的调节效应功能外，还参与还参与非免疫系统的一些功能非免疫系统的一些功能。例如，。例如，IL-8具有促具有促进新生血管形成的作用；进新生血

33、管形成的作用；M-CSF可降低血胆固醇；可降低血胆固醇；IL-1刺激破骨细胞、软骨细胞的生长；刺激破骨细胞、软骨细胞的生长；IL-6促进肝促进肝细胞产生急性期蛋白等。细胞产生急性期蛋白等。v这些作用为免疫系统与其他系统之间的相互调节提这些作用为免疫系统与其他系统之间的相互调节提供了新的证据。供了新的证据。第四节细胞因子的临床意义第四节细胞因子的临床意义一、一、细胞因子与疾病细胞因子与疾病二、细胞因子与治疗二、细胞因子与治疗三、细胞因子的检测三、细胞因子的检测第四节细胞因子的临床意义第四节细胞因子的临床意义一、一、细胞因子与疾病细胞因子与疾病（一）细胞因子及其受体的缺陷（一）细胞因子及其受体的缺

34、陷包括包括先天性缺陷先天性缺陷和和继发性缺陷继发性缺陷两种病理情况。如人两种病理情况。如人类免疫缺陷病毒（类免疫缺陷病毒（HIV）感染并破坏）感染并破坏TH后，可导致后，可导致TM细胞产生的各种细胞因子缺陷，免疫功能全面下细胞产生的各种细胞因子缺陷，免疫功能全面下降，从而表现出获得性免疫缺陷综合征（降，从而表现出获得性免疫缺陷综合征（AIDS）的）的一系列症状。一系列症状。（二）细胞因子表达过高（二）细胞因子表达过高在在炎症、自身免疫病、变态反应、休克炎症、自身免疫病、变态反应、休克等疾病等疾病时，某些细胞因子的表达量可成百上千倍地增加。时，某些细胞因子的表达量可成百上千倍地增加。例如类风湿关

35、节炎的滑膜液中可发现例如类风湿关节炎的滑膜液中可发现IL-1、IL-6、IL-8水平明显高于正常人，而这些细胞因子均可促水平明显高于正常人，而这些细胞因子均可促进炎症过程，使病情加重。进炎症过程，使病情加重。应用细胞因子的抑制剂应用细胞因子的抑制剂有可能治疗这类炎症性细胞因子水平升高的疾病有可能治疗这类炎症性细胞因子水平升高的疾病。（三）可溶性细胞因子受体水平升高（三）可溶性细胞因子受体水平升高细胞因子受体从细胞膜上脱落下来细胞因子受体从细胞膜上脱落下来，存，存在于体液和血清中，使在于体液和血清中，使可溶性细胞因子受体可溶性细胞因子受体水平升高水平升高。这类分子可能。这类分子可能结合细胞因子结

36、合细胞因子，使，使其不再与膜表面受体结合，因而其不再与膜表面受体结合，因而封闭了细胞封闭了细胞因子的功能因子的功能。二、细胞因子与治疗二、细胞因子与治疗 目前利用目前利用基因工程技术生产重组细胞因子基因工程技术生产重组细胞因子，作为生，作为生物应答调节剂（物应答调节剂（BRM）治疗肿瘤、造血障碍、感）治疗肿瘤、造血障碍、感染等已收到良好疗效，成为新一代的药物。染等已收到良好疗效，成为新一代的药物。v细胞因子疗法细胞因子疗法（cytokinetherapy）基本上）基本上可分为两种，即可分为两种，即细胞因子补充和添加疗法细胞因子补充和添加疗法及及细胞因子阻断和拮抗疗法细胞因子阻断和拮抗疗法。（一

37、）细胞因子补充和添加疗法（一）细胞因子补充和添加疗法通过各种途径使患者体内细胞因子水平增加，通过各种途径使患者体内细胞因子水平增加，充分发挥细胞因子的生物学作用，从而抵御充分发挥细胞因子的生物学作用，从而抵御和治疗疾病和治疗疾病。经过大量临床资料验证，以下。经过大量临床资料验证，以下几种细胞因子的临床适应症比较明确、临床几种细胞因子的临床适应症比较明确、临床疗效比较肯定疗效比较肯定:1IFN：IFN-2主要用于治疗病毒性感染和肿主要用于治疗病毒性感染和肿瘤。对病毒性肝炎、疱疹性角膜炎、带状疱瘤。对病毒性肝炎、疱疹性角膜炎、带状疱疹、慢性宫颈炎等有较好疗效。疹、慢性宫颈炎等有较好疗效。2IL-2

38、：目前多将：目前多将IL-2与与LAK/TIL合用治疗实合用治疗实体肿瘤，对肾细胞瘤、黑色素瘤、非何杰金体肿瘤，对肾细胞瘤、黑色素瘤、非何杰金淋巴瘤、结肠直肠癌有较显著的疗效淋巴瘤、结肠直肠癌有较显著的疗效3TNF：局部应用，全身应用副作用严重。：局部应用，全身应用副作用严重。4CSF：用于各种粒细胞低下患者，如化疗后：用于各种粒细胞低下患者，如化疗后的辅助治疗。的辅助治疗。（二）细胞因子阻断和拮抗疗法（二）细胞因子阻断和拮抗疗法v其基本原理是其基本原理是抑制细胞因子的产生抑制细胞因子的产生和和阻断细阻断细胞因子与其相应受体的结合胞因子与其相应受体的结合及及受体的信号传受体的信号传导过程，导过

39、程，使细胞因子的病理性作用难以发挥使细胞因子的病理性作用难以发挥，该疗法适用于自身免疫疾病、移植排斥反应、该疗法适用于自身免疫疾病、移植排斥反应、感染性休克等的治疗。感染性休克等的治疗。v例如抗例如抗TNF单克隆抗体可以减轻甚至阻断感单克隆抗体可以减轻甚至阻断感染性休克的发生，染性休克的发生，IL-1受体拮抗剂对于炎症、受体拮抗剂对于炎症、自身免疫性疾病等具有较好的治疗效果。自身免疫性疾病等具有较好的治疗效果。三、细胞因子的检测三、细胞因子的检测v细胞因子检测是细胞因子检测是判断机体免疫功能判断机体免疫功能的一个重要指标，的一个重要指标，在疾病的诊断、病程观察、疗效判断及细胞因子治在疾病的诊断

40、、病程观察、疗效判断及细胞因子治疗监测方面有重要意义。疗监测方面有重要意义。v目前的检测方法：目前的检测方法：（一）依赖性细胞株（一）依赖性细胞株一些肿瘤细胞株必须依赖于细胞因子方能在体一些肿瘤细胞株必须依赖于细胞因子方能在体外增殖，因而可利用这些依赖细胞检测相应的细胞外增殖，因而可利用这些依赖细胞检测相应的细胞因子。因子。（二）功能检测（二）功能检测利用一些细胞因子的功能，建立相应的活性测利用一些细胞因子的功能，建立相应的活性测定方法。定方法。（三）免疫测定（三）免疫测定利用抗原抗体反应的原理，制备出抗细胞因子利用抗原抗体反应的原理，制备出抗细胞因子的单克隆抗体或多克隆抗体，可进行免疫检测。

41、的单克隆抗体或多克隆抗体，可进行免疫检测。（四）功能测定与抗体抑制（四）功能测定与抗体抑制（五）分子杂交技术（五）分子杂交技术制备出细胞因子的基因探针，通过分子杂交技制备出细胞因子的基因探针，通过分子杂交技术检测细胞内细胞因子术检测细胞内细胞因子mRNA的表达。的表达。（六）多聚酶链反应技术（六）多聚酶链反应技术（ploymerasechainreaction，PCR）首先将细胞因子产生细胞的首先将细胞因子产生细胞的RNA提取出来，再提取出来，再经逆转录合成经逆转录合成cDNA，以，以cDNA为模板，在细胞因子为模板，在细胞因子引物的引导下，即可进行引物的引导下，即可进行PCR扩增。扩增。v思考题：思考题：1、细胞因子有哪些共同的基本特征？、细胞因子有哪些共同的基本特征？2、细胞因子有哪些主要生物学功能？、细胞因子有哪些主要生物学功能？3、简述、简述IL-2作用特点及其主要的生物学功能。作用特点及其主要的生物学功能。4 4、细胞因子的结构及其受体。细胞因子的结构及其受体。5、名词解释：、名词解释：细胞因子、干扰素（细胞因子、干扰素（IFNs）、）、白细胞介素（白细胞介素（ILs）、白细胞介素（）、白细胞介素（ILs）、）、集落刺激因子（集落刺激因子（CSFs）、肿瘤坏死因子）、肿瘤坏死因子（TNFs）1 1、细胞因子的种类。细胞因子的种类。