说明： 1. 部分参考Elsevier/The Lancet出版的The Lancet Handbook of Essential Concepts in Clinical Research

随机试验样本量(Sample size)的计算似乎无从下手。事实上，研究者应该正确计算样本量，并在发表的报告中充分描述主要细节。研究的方法学家在相关文章和书籍中描述了步骤。协议起草委员会(Protocol committees)和伦理审查委员会(ethics review boards)要求附上相关内容。试验报告统一标准指南（CONSORT reporting guidelines)里详细规定了样本量的计算。几乎获得所有人的同意。

早在四分之一个世纪前，一项重要的推动措施在医学界获得一致通过Tom Chalmers领导的研究小组发表了一篇里程碑式的文章，详细阐述了医学杂志上发表的所谓阴性随机试验（negative randomized trial)缺乏统计学把握度(statistical power)。

Chalmers在长期的职业生涯中，发表了数百篇文章。这篇关于样本量和把握度的文章被广泛引用。矛盾的是，他反而因此而困惑。甚至把这篇合著的文章视为危害性最大的文章。为什么？我们将在后面描述他的担忧。

二分类结果的试验(如患病和健康)计算样本量的时候，要求四个组成成分：I类错误、把握度、对照组事件发生率以及所要研究的治疗效果(或近似的：治疗组事件发生率)。

除了其他必需的假设外，其他类型结果的试验同样运用这些基本的成分。

例如，对于计量结果的试验及其典型的统计检验，研究者可能会假设治疗和对照组之间的均数(means)和均数的方差(a variance for the means)有差异。

其次，当事实上两种治疗确有不同的时候，研究者却可能得出治疗没有什么差别的结论，这也就是假阴性(false-negative)结论。

Ⅱ类错误（β)估计了这种假阴性结论的可能性。

通常，研究者将β设定为0.20，意味着他们希望得到假阴性结论的可能小于20%。

把握度(power)衍生于β。把握度在数学上是β的补数(1-β)，代表避免假阴性结论的可能性。即当事实上两种治疗确有不同的时候，研究者确实得出治疗有差别的可能性。

例如，β = 0.20，则把握度就是0.80。即，如果假定两种治疗的差异在人群中是真实存在的，那么把握度为80%的试验就有80%的机会发现两种治疗方法的差别。

研究者估计治疗组和对照组真实的事件发生率(true event rates)，并作为输入参数。通常，我们推荐估计整个人群的事件发生率，然 后确定想要研究的疗效。

例如，研究者估计对照组事件发生率为10%。接着他们可能估计绝对变化(如绝对减少3%)，相对变化(相对减少30%)，或简单地估计治疗组事件发生率为7%。

研究者利用上述这些假设来计算样本量。标准文件描述了包括二分类的、连续的和时间-结局事件（time-to-event measures)可测量的计算步骤。

α从0.05减少到0.01促使样本量在把握度=0.50的时候增加70%以及把握度=0.80的时候增加50%。

当α=0.05的时候，把握度从0.50增加到0.80使样本量翻了1倍，从0.50到0.99则几乎有5倍的增加。

因此，α和把握度的选择决定了样本量和试验费用。

对于一些研究者来说，估计人群参数(例如治疗组和对照组的事件发生率)有着非常神秘的寓意。另一些则嘲笑这种主张，因为估计参数是试验的目的：在试验前却需要进行猜测，多么滑稽可笑。

然而，关键的一点是研究者并不是去估计人群参数本身，而是估计他们认为值得检测的治疗效果。这是有巨大差别的。

The key point, however, is that they are not estimating the population parameters per se but the treatment effect they deem worthy of detecting.

这些参数假设显著影响了样本量的计算。保持对照组估计的参数为常量，疗效的减半必然使试验样本量增加4倍以上。类似地，疗效减到四分之一要求试验样本量增加16倍以上。换言之，样本量的增加与疗效减少的平方成反比，统计学家称之为二次方程相关(a quadratic relation)。

以我们最初的参数估计为例，对照组10%，干预组6%，α=0.05，β=0.90，那么每组必须有大约965名参加者(Panel 2)。疗效的轻微改变造成试验规模的巨大变化。

巨大的研究样本量和低的事件发生率使研究者感到无比挫败。这种挫败感部分来源于缺乏对二分类终点试验的认识，是分子事件(numerator events)推动了试验的把握度，而不是分母(denominators)。

分子指对照组或治疗组中发生结局的参与者，分母是对照组或治疗组的所有参与者。

例如，假设α=0.05，希望结局事件的发生率下降40%。一项2000名参与者(1000名被分配到治疗组，1000名到对照组)、对照组事件发生率为10%的试验能提供的把握度等同于一项20000名参与者(每组分配10000人)、但对照组事件发生率只有1%的试验所产生的把握度。这两项试验需要的分子数值是一样的，都为160，大致满足把握度=90%。 \[1000 \times (0.1+0.1 \times 0.6) = 160\] \[10000 \times (0.01+0.01 \times 0.6) = 160\]

当样本量软件计算的试验样本量超过了可纳入的参与者人数的时候，会发生什么呢？通常，研究者会反向计算，为了能满足可纳入参与者的数量，他们使用低的把握度(如0.40)来估计样本量。

一些方法学家建议临床医生放弃这种低把握度(low power)的研究。许多伦理审查委员会认为低把握度的试验缺乏伦理道德。Chalmers关于已发表试验缺乏把握度的早期文章促使了这种反应，并带我们回到本章节开始部分的疑问。他觉得是他的研究小组的文章引起了这些过度反应。

Chalmers最后说明所谓的低把握度试验可以被接受，因为它们最后能通过meta分析（meta-analysis)整合起来。但是许多统计学家似乎并不支持这个观点，甚至包括那些赞同小规模试验的人。

然而，我们同意Chalmers的观点，这毋庸置疑会引起许多统计学家和伦理学家的不满。但我们的支持附带了三个条件。

事实上，既然研究者估计样本量是以不确切的猜测为基础，如果认为执行低把握度的试验是不道德的，那么这就是一种逻辑的极端，也许我们的世界再也没有试验了，因为样本量的决定总是充满各种问题。

“进行对照试验是不道德的，除非能够确保达到那个武断定义的统计把握度”

如果默许的代价是忽视医疗保健作用的话，上述声明一点意义都没有。关于低把握度试验是不道德的观点是不理性的，此外，有时也忽略了渴望参加试验的潜在参与者。

读者应该在报告中看到样本量的估计是如何得来的。事实上，试验报告中的可信区间充分体现了把握度。然而，样本量计算仍提供了重要的信息。

提供预计的样本量，尽管其带着些主观性，却是为了使报道更加透明而做的前提。

读者还应该检验样本量计算的各种假设。例如，他们可能相信更小的效应比预期的效应大小更有价值。因此，读者应意识到他们所偏好的效应大小相关的试验，其把握度较低。

Readers should also examine the assumptions for thesample size calculation. For example, they might believe that a smaller effect size is more worthy than the planned effect size. Therefore, the reader would be aware of the lower power of the trial relative to their preferred effect size.

统计学的把握度是重要的概念，但不应作为伦理学的领导者。

对于那些仅仅因为主观上样本量的计算不准确即认为试验不符合伦理原则的做法，是令人质疑的。

我们赞同研究计划实现适当的把握度(adequate power)，并向ISIS-2这种大规模多中心试验表示敬意，事实上，更多这样的研究应该被开展。

ISIS-2 (Second International Study of Infarct Survival) Collaborative Group. Randomised trial of intravenous streptokinase, oral aspirin, both, or neither among 17,187 cases of suspected acute myocardial infarction: ISIS-2. Lancet 1988; 2: 349–60.

然而，如果科学领域只局限于大型试验，许多不能回答的医学问题仍将继续没有答案。

从关注样本量转变到注重方法学质量也许能使更多试验产生较少的偏倚。结果不够精确的无偏倚试验优于完全没有结果的试验。