12 月 10 日 - 11 日，由浙江省委人才办、绍兴市委市政府、《麻省理工科技评论》主办的全球青年科技领袖峰会暨《麻省理工科技评论》中国 “35 岁以下科技创新 35 人” 颁奖典礼在绍兴上虞举行。“35 岁以下科技创新 35 人” 2020 年中国榜单正式发布。

会上，浙江大学药学院院长、求是讲席教授顾臻发表了以《Bioresponsive Drug Delivery》（随生理信号响应的智能药物递送系统）为主题的演讲，以下为经过整理后的演讲实录。

顾臻在会上主要介绍了关于 “Physiological Signal-Triggered Drug Delivery” 方面的进展，即随生理信号响应的智能药物递药系统。所谓递药系统，是指将药物通过材料、剂型和器件整合在一起，使得它们在正确的时间、正确的地点以一定正确的剂量把药物递送出来，以进一步提高药效并降低药物潜在的毒副作用。

通常，人体内产生疾病时伴随着一些特定的组织机体，因而一些疾病相关的生理信号的绝对浓度或者相对浓度梯度跟正常情况下的组织和机体会有一些差别，顾臻团队利用这些差别赋予药剂或器件的设计，可以在正确的时间和正确的地点把一定正确剂量的药物递送出来。

举例来说，肿瘤微环境属于一个微酸性环境，因此该团队设计出一些酸响应的材料，想办法把药物装载在微纳制剂里面，然后把它们递送到肿瘤微环境里、甚至是亚细胞的环境里。在此环境下，这些材料和剂型会解散、缩小或膨胀，这样能很好地促使药物释放，并能把局部剂量提升上去、同时降低整体的药物浓度，以增加抗癌的效果。

这种药物递送方法也可以应用到治疗糖尿病、中风等疾病上。例如，伴随着上升的血糖，该方法可以很好地把胰岛素递送出来，将血糖稳固在正常范围内。

在药物递送方法的设计上，顾臻称其团队对一些仿生的设计颇感兴趣，“一方面我们可以直接把体内的细胞、生物颗粒，包括细菌甚至病毒用作装载药物的载体，特别是利用生物颗粒的靶向性和有效的释放生物分子的一些行为，可以进一步把药物更好地递送到应该去的地方。”

下文是顾臻展示的药物递送平台设计实例，借此可了解到，除合成材料以外，自身细胞包括血小板也可帮助递送药物。顾臻称他们团队做得比较多的是将血小板作为一个载体进行药物的递送。此外，研究人员也可以用合成材料、或者经修饰的药物来模拟这些生物颗粒的功能，帮助提高药效并降低毒副作用。

使用智能胰岛素贴片控制糖尿病，比直接注射更易把控、随用随贴

糖尿病是全球都在面对的巨大挑战，据统计，目前全球有超过 4 亿的糖尿病患者。另有数据表明，按照当前趋势发展，2050 年中国会有将近 2 亿的糖尿病患者。而那个时候，在美国每三个成年人当中就潜在有一名糖尿病患者。这些数字令人触目惊心，因此糖尿病的治疗十分关键，而胰岛素是治疗一型和进程性二型糖尿病的必备药物。

胰岛素是由胰脏内的胰岛 β 细胞受高糖刺激而分泌的一种蛋白质激素。活性单体跟胰岛素的受体结合，就像一把钥匙，把一扇门打开，这扇门就是葡萄糖进入细胞的通路，该通路叫葡萄糖转移蛋白，这样细胞就能进行一系列的新陈代谢，同时把血液里的葡萄糖浓度降下来。

对 Ⅰ 型糖尿病患者而言，由于自免疫攻击，其体内 β 细胞被摧毁，因此不再产生胰岛素；对 Ⅱ 型糖尿病患者而言，β 细胞还可产生胰岛素，但是因为胰岛素耐受从而需要额外更多的胰岛素。

就常规的糖尿病治疗方法而言，病患需要不断监测血糖变化，一日多次注入胰岛素。下图中间这张小图是 Ⅰ 型糖尿病患者用了两周的注射器，可以看到患者非常痛苦。而且患者还不能过量注射，否则会导致低血糖发生，严重时甚至可以致命。另外，患者很难随着血糖变化进行精准的胰岛素注入。

正因为如此，胰岛素注射会产生很多的并发症。正常机体内，胰岛素分泌总是随着血糖变化而精准的分泌，例如在一日三餐中血糖和胰岛素分泌会呈现三个紧密关联的峰值。β 细胞天然很聪明，能感知血糖变化，在高糖时候快速把胰岛素释放出来，在血糖正常以后释放的比较少。

最近几年人们对用合成材料或修饰过的胰岛素来模拟 β 细胞功能实现智能胰岛素递送越来越感兴趣。2015 年，团队在《美国国家科学院院刊》（PANS）报道了一款智能胰岛素贴片的原型，把血糖响应智能胰岛素递送的药物剂型跟微针这样的器件结合在一起。对于该团队的创新，顾臻表示：“这是我们第一款的设计，里面有葡萄糖氧化酶，可以把葡萄糖变成葡萄糖酸，同时产生一个局部缺氧的环境。”

缺氧的环境下，这些材料变的溶于水，一开始用这个材料可以把胰岛素很好的包在里面，当血糖升高后，材料能够更好地溶于水，整个体系变的解散，因此里面的胰岛素被释放出来，血糖降下来后这样的解散过程会被抑制住，可以在体内停留比较长的时间，后来研究人员设计将这种材料与微针结合在一起，方便使用。

如下图所示，每根针的长度大概在 600-800 微米，我们知道神经细胞大多数在我们皮下 1000 微米（1 毫米）以外，这样把贴片贴在皮肤上不会和神经细胞有紧密的接触，所以这被称为微痛的治疗手段，可以快速响应释放胰岛素，血糖正常以后减少释放量，同时能提升病患的生存质量。

研究人员用模具的方法把贴片上的微针制得比较规整，同时具有一定的机械强度。顾臻教授称，研究人员轻而易举就能把微针贴片贴到肚子上或手臂上，而不会造成心理上的恐慌，可以把血糖很快控制下来（用微针的递药系统，不用像图中第二位小朋友很紧张）。

微针实际上提供了一个工具，就像注射器，注射器里面放什么是关键。所以在过去几年，顾臻团队找到了一种新的方法，比如用有机溶液的混合体，包含了四个可以聚合在一起的单体，研究人员发现这样的混合体可以很好把胰岛素分散在里面，同时可以瞬间交联起来成型，这样胰岛素的载药量一下就提升了上去。

这里面其中一个单体化合物是血糖响应的，针体就像一个干的果冻，但是胰岛素可以从里面跑出来，一开始两者结合得比较紧密，当血糖上升以后导致胰岛素跟针体的结合力减弱，这样胰岛素就可以从针体里面很快跑出来从而把血糖降下来。另外可以随时终止给药，不像口服胰岛素或者皮下注射胰岛素进入体内后万一有不舒服很难把它拿出来，而这样的贴片可以随时移走，剩下的胰岛素还会在片剂里面。

研究人员在猪身上做实验，贴片贴到猪身上后，给它喂了两顿饭，20 个小时以后血糖才上去，这一个对照组没有血糖响应的控制，因为胰岛素每时每刻都在往外跑，一个贴片上去一顿饭以后血糖就升上来了。另外还可以连续给药，一个贴片贴上去喂两顿饭，第二天早晨再换一个贴片再喂两顿饭就可以维持 40 几个小时左右。而且把这个贴片拔出来整个针体还在，对皮肤造成的过敏、炎症也很少。

这个平台技术可以用血糖响应来释放胰岛素，当然也可以响应其他的生理信号并释放不同的疾病相关的药物，可以到局部和皮下也可以通过淋巴循环和毛细循环到全身起到全身的治疗作用。在此基础上顾臻团队又研发了不同的智能递送的贴片技术，比如可以响应高胰岛素的含量或者直接响应低血糖的状况，快速把胰高血糖素释放出来，使糖元变成葡萄糖以拉回血糖，降低低血糖的风险。

微针贴片能帮助控制中风、心梗，还能治疗癌症

活的细胞也可以跟微针结合在一起，研究人员甚至可以把活的细胞留在皮肤上，同时感知体内的信号把特定的因子特别是一些药物从细胞里面分泌出来再回复到体内。

研究人员还制备了肝素贴片，可以响应凝血蛋白酶含量，直接跟中风的风险相关。中风风险高了以后，凝血蛋白酶的含量会升上来，与微针作用后，使得肝素或者华法林释放出来降低中风的风险。此外，还可以改变微针的形态把它裹在棉签上面，制备所谓微型的 “狼牙棒”，可以很容易的刺破青春痘、黄脓包，甚至把一些药物释放进去，加速潜在病灶的恢复。

同时研究人员做了一些能够促毛发生长的贴片，把头发里面的蛋白提取出来。用角质蛋白作为微针的主体，把一些比较难以进入皮下的促毛发生长的药物放入其中，小鼠用了两块，三个礼拜以后毛发很浓密。

顾臻教授的学生还提出过这样的创意，如果开亚运会、奥运会的时候需要在头发上面剃个图案，但是比较麻烦，那不如干脆把头发全部剃光了，然后把这样的相关形状的贴片贴上去，几天后自然长成一定的图案。

另外还可以通过一些微创手术把贴片送到体内，比如贴到心脏壁上面，可以快速把药物释放到心肌，帮助心梗以后心肌组织的康复。

这样的贴片不仅能用在人和动物身上，还能用到植物上。顾臻教授称，可以把它贴在叶片上面快速的抽取 DNA 做一些植物病虫害的监测；可以把一些免疫制剂、免疫药物，包括 PD-1、PD-L1、CTLA-4 等抗体放在这里面，提供皮下给药的新方法。另外还能直接作用到黑色素瘤的地方，增加药物在瘤体里面的保留时间来提高药效。

近几年，顾臻团队利用一些其它的细胞作为药物递送，比如利用脂肪细胞自身代谢进行药物的递送，把带有药物的细胞运回体内，很快肿瘤会萎缩、消失。

另外，DeepTech 前不久也报道了顾臻团队的最新研究。顾臻团队利用经液氮处理的急性骨髓性白血病细胞的 “死细胞” 构建具有骨髓靶向功能的递药系统，先用液氮冻死细胞，然后载药回注体内，这样能够提高化疗药物在骨髓内的富集、抑制癌细胞的增殖。

在递药材料的选择上，除了用血小板、自身细胞等，还可以用凝胶，例如通过可注射或喷涂的凝胶直接把药物递送到手术的创面上，或者在术前直接把药物递送到肿瘤，让肿瘤稍微缩小一点再进行手术。

最后，顾臻教授也对其团队的研究进行了小结与展望。“对于智能系统，我们认为无论用合成材料还是生物颗粒来做，都有一些可临床应用的场景，这就需要在最初设计时就把细节想清楚，比如如何选择能够响应生理因子，其响应行为又是怎样的。”

顾臻教授也表达了对仿生智能递药系统这一平台技术的期许，“我们知道 DNA 的螺旋结果就在六七十年前，病毒的整个结构也不过最近七八十年依赖透射电镜的发明人们才得以知晓，而黑洞的照片也不过是这两年才拍到的。这意味着我们人类对自身、对自然、对宇宙的了解实际上还是非常肤浅，在这个层面上我们可以向自然界学习很多东西。”

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