WHO/ISUP classification, grading and pathological staging of renal cell carcinoma: standards and controversies

Warren AY, Harrison D. WHO/ISUP classification, grading and pathological staging of renal cell carcinoma: standards and controversies. World J Urol. 2018 Dec;36(12):1913-1926. doi: 10.1007/s00345-018-2447-8. Epub 2018 Aug 19. PMID: 30123932; PMCID: PMC6280811.

WHO/ISUP 肾细胞癌的分类、分级和病理分期：标准和争议

活检和切除标本评估的病理参数在肾细胞癌 (RCC) 患者的诊断、预后和管理中具有关键作用。

方法进行了非系统文献检索，更新至 2018 年 1 月，以确定 RCC 病理分类、分级和分期的关键标准和争议。 结果 尽管大多数 RCC 表现出易于分类的特征形态，但 RCC 表现出相当大的形态异质性，并且难以确定肿瘤类型的情况并不少见，尤其是对于罕见的肿瘤亚型。区分良性和恶性嗜酸细胞肿瘤仍然是一个特殊的挑战。由于具有预后和治疗意义，需要开发额外的免疫组织化学和分子检测来促进肿瘤分型，并能够更可靠地将低分化转移性肿瘤鉴定为肾源性肿瘤。任何新的测试都需要适用于小活检样本，以克服肾肿瘤的异质性。还需要促进识别具有遗传意义的肿瘤类型，允许在专科中心进行转诊和管理。数字病理学在这种转诊实践中具有潜在的作用。结论 近年来，为标准化肾细胞癌的病理评估做了很多工作，但这些异质性肿瘤的分类和分级仍然存在困难。

活检和切除标本评估的病理参数在肾细胞癌 (RCC) 患者的诊断、预后和管理中具有关键作用。因此，标本处理和病理学评估的标准化对于确保组织病理学报告中包含的信息准确且一致，用于诊断和研究目的至关重要。尽管多年来在临床实践中使用了各种地方和国家指南，但最近的几项举措为提高国际水平的一致性做出了很大贡献，使病理学家能够提供所需的高质量信息。2016 年，WHO 发布了第四版泌尿系统肿瘤分型，这是目前国际推荐的肾肿瘤分型系统。1 ]。这本“蓝皮书”的更新版本还提供了临床实践中可能遇到的各种肾肿瘤的流行病学、临床和病理学信息。

方法

使用 Medline 进行了非系统的文献检索。手动检查所选手稿的参考列表以查找符合条件的文章。包括最新的指南和相关文章，更新至 2018 年 1 月。

结果

最佳实践指南

2012 年，欧洲泌尿病理学网络 (ENUP) 发表了一项调查，调查来自 15 个欧洲国家的病理学家处理肾切除标本的实践 [ 2]。同年，国际泌尿病理学会 (ISUP) 在温哥华召开了肾肿瘤病理学共识会议。该协会的成员被要求完成一份会前问卷，内容涉及他们在标本处理和肾肿瘤病理报告方面的实践。专家小组在会议上介绍了结果，并对其进行了讨论和投票，以确定什么应该被视为最佳实践。在这次会议之后，一系列 ISUP 出版物为标本处理、肿瘤分型、分级和预后因素评估提供了有价值的指导[ 3-8]。随后，ISUP 还发布了病理学家关于使用常规免疫组织化学评估肾细胞肿瘤的最佳实践的指南 。此外，国际癌症报告委员会 (ICCR) 为病理学家报告肿瘤病理学设计了一系列国际数据集，其中肾肿瘤数据集于 2017 年发布 [ 11 , 12 ]。在英国，皇家病理学家学院肾癌报告数据集第三版于 2017 年发布 [ 13 ]。类似的协议可从美国病理学家学院 ( www.cap.org ) 和澳大利亚皇家病理学家学院( www.rcpa.edu.au ) 获得）。这些数据集包含关于哪些基于证据的“核心”病理数据项应始终包含在组织病理学报告中的指南，以提供患者管理所需的基本信息。其他项目也被推荐用于报告，但由于其预后意义的证据不足，目前被认为是“非核心”可选数据。

病理参数和阶段

肾肿瘤病理学报告中包含的主要核心项目，目前被认为对患者管理至关重要，将在下文讨论。

肿瘤类型

2016 年 WHO 肾肿瘤分类基于形态学、分子和遗传特征的组合 。RCC 是成人中最常见的肾肿瘤，分为许多不同的组织学类型。最常见的是透明细胞型（70-90%），其次是乳头状（10-15%）和嫌色细胞型 RCC（3-5%）。许多研究，包括大型多中心研究，表明肿瘤类型具有预后意义 [ 6 , 14 – 20 ]。肿瘤类型在选择患者进行辅助治疗方面也很有用，进一步强调了在病理评估中将肿瘤分配到正确类别的重要性 [ 21]。下面讨论主要的肿瘤类型及其主要病理特征，以及具有不同临床意义并可能导致诊断困难的罕见肿瘤。当与阶段相匹配时，透明细胞 RCC的预后比乳头状或嫌色 RCC 更差，并且更有可能出现在晚期或存在转移[ 20 , 22 – 24 ]。在 90% 的病例中，这些肿瘤表现出 3 号染色体上的 von Hippel-Lindau 肿瘤抑制基因 (VHL) 基因的改变 [ 25 ]。大多数肿瘤是散发性的，但在 von Hippel-Lindau 综合征中可见多发性双侧肿瘤，这是一种罕见的常染色体显性遗传疾病，也与包括视网膜和中枢神经系统的血管母细胞瘤在内的多种其他肿瘤有关 [ 26]。多灶性散发性肿瘤很少见，最近的一项研究表明，明显的多灶性可能是由于单个肿瘤的逆行静脉侵入 [ 27]。大体上，透明细胞 RCC 特征性地包含具有可变数量的囊性变化、出血和坏死的实心黄色区域。尽管在显微镜下它们通常由位于精细复杂血管网络中的透明细胞组成，但它们可能完全由具有嗜酸性粒状细胞质的细胞组成，特别是如果是高级别的细胞。在免疫组织化学上，它们共同表达泛细胞角蛋白和波形蛋白，碳酸酐酶 IX (CA-IX) 阳性，但通常细胞角蛋白 7 (CK7) 阴性。低恶性潜能的多房囊性肾肿瘤以前被包括在透明细胞癌类别中，但现在已知具有惰性行为和良好的预后，无论大小如何，没有报告转移 [ 6 , 28]。它很少见（< 1% 的肾肿瘤），但如果严格遵守形态学标准，则很容易诊断 [ 1 ]。这些囊性肿瘤特征性地具有含有低级别透明细胞的薄纤维间隔，但在透明细胞 RCC 中没有可见的实性扩张性透明细胞结节。它们已被证明具有类似于透明细胞 RCC [ 1 ] 的染色体 3p 缺失和 VHL 基因突变。这些肿瘤的正确病理诊断很重要，因为它们可以保守治疗。

乳头状肾细胞癌大体实性，有或无囊性改变或包膜，常呈灰色或棕色，切面柔软易碎，常有坏死和出血。在显微镜下，根据目前的 WHO 分类，它们分为 1 型或 2 型肿瘤，主要取决于它们不同的细胞学特征，并出现混合模式 [ 1 , 6 , 29 ]。嗜酸细胞变体（由具有丰富嗜酸性/粉红色细胞质的细胞组成）也已在形态学上进行了描述，但在该分类系统中属于乳头状 RCC 的一般类别。1 型乳头状肾细胞癌通常由乳头状结构组成，内衬有低级别细胞核的立方细胞。乳头状纤维血管核心和钙化（沙粒体）和细胞内含铁血黄素常存在泡沫状巨噬细胞聚集。它们也可能显示出坚实的生长，具有非常紧凑的乳头状结构。肿瘤在免疫组织化学上具有典型的特征，包括强 CK7 和 α-甲基酰基辅酶 A 消旋酶 (AMACR) 表达和最多局灶性 CA-IX 表达。在分子水平上，1 型肿瘤通常显示 7 号和 17 号染色体增加，而 Y 染色体缺失。大多数肿瘤是散发性的，但也有常染色体显性遗传性乳头状肾细胞癌综合征的家族性病例，其中 7 号染色体上的生殖系 MET 原癌基因突变导致多发性双侧肿瘤。30 ]。肾外表现不是这种家族综合征的特征 [ 30 ]。1 型肿瘤在诊断时通常具有较低的等级和分期，并且比 2 型肿瘤具有更好的结果 [ 31 ]。组织学外观为非包膜 1 型肿瘤且大小高达 15 毫米的肿瘤被归类为乳头状腺瘤，而不是癌，因为它们表现出良性的临床行为。

形态学上，2 型肿瘤的细胞具有更丰富的嗜酸性细胞质，显示核假复层和更高级别的细胞核。与 1 型肿瘤相比，它们在免疫组织化学上也显示出更多可变的蛋白质表达，通常包括 CK7 的缺失。在分子水平上，这些肿瘤与 NRF2-ARE 通路激活有关，可分为与不同患者存活率相关的几种不同分子亚型。与 2016 年 WHO 分类所暗示的相比，现在已知乳头状 RCC 代表的肿瘤异质性更高 [ 32 , 33 ]]。Saleeb 等人最近的一项研究。表明结合形态学特征、免疫特征和分子分析，乳头状 RCC 可分为四种亚型，这种类型的分组将是指导患者管理的更好手段 [ 34 ]。与其他常见肿瘤类型相比，乳头状 RCC 更常见于多灶性和双侧，大约 10% 的病例中可见 [ 6 ]。乳头状肾细胞癌在获得性囊性肾病中也更常见。

一种不太常见的肿瘤可能显示与 1 型乳头状 RCC 重叠的形态，特别是在有限的活检样本中，是粘液性管状和梭形细胞癌 (MTSCC) [ 1 ]。这通常由细长的小管和梭形细胞组成，细胞学级别低，细胞间粘蛋白丰富。它具有与乳头状 RCC 相似的免疫组织化学特征，在某些情况下增加了区分这些肿瘤的难度。任等人。然而，已经证明 MTSCC 显示出多条染色体丢失，并且缺乏 7 三体和 17 三体，从而能够在分子研究中分离 [ 35 ]。这些肿瘤在女性中更常见，并且通常表现出惰性行为，但据报道有远处转移。嫌色肾细胞癌通常是散发性的，通常预后良好。大多数这些肿瘤在诊断时局限于肾脏，尽管它们在就诊时可能很大 [ 36 ]。它们的特征是棕褐色，类似于作为主要鉴别诊断的良性肾嗜酸细胞瘤。在显微镜下，嫌色细胞 RCC 特征性地由具有突出细胞膜的大细胞、苍白的细胞质和带有核周晕圈的皱缩的“葡萄干”细胞核组成。也出现嗜酸性变体，其中细胞具有嗜酸细胞的细胞质外观，并且所描述的核特征通常不太明显。嫌色肾细胞癌的特点是多个染色体拷贝数改变 [ 37]。具有混合形态的混合嗜酸细胞-嫌色细胞肿瘤可能偶尔发生或在 Birt-Hogg-Dubé 综合征中发生。后者显示常染色体显性遗传，并与 17 号染色体上的 FLCN 基因突变有关 [ 6 , 18 , 26 ]。有相关的皮肤损伤、肺囊肿和自发性气胸 [ 30 ]。杂种肾肿瘤通常很小，表现出惰性行为，适合保守治疗 [ 38 ]。该综合征中还报道了多种其他肾肿瘤类型 [ 30 ]。

集合管癌是一种罕见的（1-2%）和高度侵袭性的 RCC，起源于肾髓质。由于相似的浸润性高级别可变形态及其重叠的免疫组织化学特征，可能难以从组织学上区分肾盂肾盂系统的尿路上皮癌。与转移性肿瘤的区分也可能存在问题，尤其是腺癌，诊断是通过排除其他实体来进行的。转移性疾病在诊断时很常见，大多数患者在诊断后无法存活 2 年 [ 1 , 18]。肾髓样癌具有相似的形态，并且与镰状细胞性状或疾病相关。这是罕见的、具有攻击性的，并且在年轻人中更常见。与集合管癌相反，这些肿瘤在免疫组织化学上可能表达 OCT3/4，并显示 SMARCB1 (INI1) 的表达缺失。MiT 家族易位 RCC很少见，尤其应考虑在患有 RCC 的儿童和年轻人中，尽管它们也发生在成人人群中 [ 40 ]。它们是由涉及 MiT 转录因子基因 TFE3 和 TFEB 的基因融合产生的，具有不同的融合伙伴。该组中形态学描述最好的肿瘤是与 Xp11 和t (6;11) 易位相关的肿瘤。前者可通过其独特的透明细胞形态与大量细胞和乳头状结构来识别，有时伴有频繁的钙化（砂粒体）。不太常见的t(6;11) 易位肿瘤具有特征性的双相模式，具有明显的大小上皮样细胞群。MiT 家族易位 RCC 通常在免疫组织化学上表现出上皮标志物的弱表达，一些表达黑色素瘤标志物和组织蛋白酶 K。诊断需要荧光原位杂交 (FISH) 来确认易位的存在，因为使用免疫组织化学已被证明在技术上具有挑战性。他们可能表现出侵略性的临床行为，特别是在成人或 Xp11 易位的患者中，并且往往会发生早期淋巴结转移 [ 1 , 18 , 36 , 41]。它们可能在病理学上被错误地归类为透明细胞 RCC，尤其是在成年人群中发生时。这具有临床意义，因为它们可能对血管内皮生长因子 (VEGF) 靶向治疗没有反应。

新识别的类型2012 年 ISUP 温哥华共识会议上识别的一些临时肿瘤类型已作为单独的实体纳入 2016 年 WHO 分类，因为它们的形态、免疫特征和分子特征现在得到了更好的理解 [ 1 , 6 ]。其中包括表现出惰性行为的透明细胞乳头状 RCC，没有报告局部复发或转移，但之前被诊断为透明细胞 RCC [ 42]。这些通常是小的肿瘤，并且通常是囊性的，具有致密的管状乳头状实体区域。一个显着的形态学特征是肿瘤细胞核远离基底膜的线性取向，尽管在透明细胞 RCC 中可以局部看到类似的外观。与大多数透明细胞 RCC 不同，在免疫组织化学上，它们是强 CK7 阳性，高分子量细胞角蛋白阳性，AMACR 阴性，并表现出与 CA-IX 不同的“杯形”染色模式。分子研究表明它们不同于透明细胞和乳头状 RCC [ 1 ]。它们偶尔发生或与获得性囊性肾病相关，现在被认为是第四种最常见的肾细胞癌 [ 42]。在获得性囊性肾病的临床环境中更常见的另一种肿瘤是获得性囊性肾病相关的 RCC。这些肿瘤通常表现出惰性行为，除非表现出高级特征。它们通常出现在囊肿内，通常是多灶性和双侧的。特征形态特征是“筛状”结构和大量草酸盐晶体的存在 [ 1 ]。它们通常为 AMACR 阳性，但 CK7 和 CA-IX 为阴性。它们经常与其他肾肿瘤类型一起发生。管囊性肾细胞癌是另一种罕见的、通常是惰性的、预后良好的肿瘤类型，更常见于男性。它被认为与乳头状肾细胞癌有关，但现在被认为是一个单独的实体 [ 1 , 44 ]。由于存在分隔囊性空间的纤维化基质，它具有特征性的“气泡包裹”外观。小管在显微镜下存在于基质内，并由具有嗜酸性细胞质的细胞和具有不同突出核仁的圆形核排列。肿瘤细胞也可能具有“钉状”外观 [ 1 , 18]。这些肿瘤在免疫组织化学上表达 AMACR 和 CK7。在分子分析方面，有相互矛盾的报道，但在最近一系列具有纯管状囊性形态的 RCC 中，在乳头状 RCC 中观察到的 7 号和 17 号染色体三体性不存在，并且这些肿瘤也被证明具有不同于 RCC 的分子特征。更常见的 RCC 肿瘤类型 [ 45 – 47 ]。其他肿瘤可能呈管状囊性模式，包括乳头状肾细胞癌、遗传性平滑肌瘤病肾细胞癌相关肾细胞癌、MiT家族易位肾细胞癌、集合管癌和未分类的肾细胞癌，导致诊断困难，但此类混合形态的肿瘤不包括在这个肿瘤类别。

遗传性肿瘤不到 5% 的肾细胞癌与遗传性综合征有关 [ 30 , 48 ]。除了发生在先前描述的 von Hippel-Lindau、遗传性乳头状肾细胞癌和 Birt-Hogg-Dubé 综合征中的那些之外，还有一些最近发现的遗传性肾肿瘤。琥珀酸脱氢酶缺陷型 RCC是罕见的，是由琥珀酸脱氢酶 (SDH) 基因的遗传种系突变引起的，最常见的是 SDHB，但也存在于 SDHA、SDHC 和 SDHD。受影响的患者还可能出现副神经节瘤和胃肠道间质瘤 (GIST)。相关的 RCC 可能是多灶性的，大约 25% 的病例会出现双侧性 [ 49 ]。在显微镜下，肾细胞癌通常是实心的，由具有嗜酸性细胞质的细胞组成，具有独特的细胞质空泡化和包涵体，尽管这些变化的局灶性有限存在可能会妨碍病理识别 [ 50]。瘤内肥大细胞也是一个共同特征。可以使用免疫组织化学来证明 SDHB，其中染色丢失表明 SDHB（最常见）、SDHC 或 SDHD 基因发生突变。SDHA 基因突变可以通过额外缺乏 SDHA 染色来证明。大多数肿瘤为低级别且预后良好，但那些表现出高级别特征、肉瘤样形态或坏死的肿瘤可能表现出侵袭性行为，转移率高达 70%[。

与遗传性平滑肌瘤病和肾癌综合征相关的 RCC 患者在 1 号染色体上的 FH 基因中具有常染色体显性遗传生殖系突变，该基因编码延胡索酸水合酶 [ 26 , 30 ]。该综合征还与皮肤和子宫平滑肌瘤相关，其发生频率高于相关 RCC。这些肿瘤是高级别的并且通常具有乳头状结构，肿瘤细胞具有嗜酸性的细胞质。然而，形态可能非常多变并导致误诊，例如，未分类的 RCC、集合管癌或 2 型乳头状 RCC，特别是因为它们可能是孤立的，因此不被怀疑是遗传综合征的一部分。51]。一个特征性的组织学特征是存在具有核仁周围晕圈的独特突出的核仁，表现出让人联想到巨细胞病毒包涵体的外观 [ 52 ]。在免疫组织化学上，缺乏 FH 表达和S -(2-琥珀酸)半胱氨酸 (2SC) 过度表达的组合表明 FH 缺陷型 RCC 的诊断，然后可以通过分子研究确认。这些是高度侵袭性的肿瘤，即使体积很小，也显示出频繁的远处转移 [ 30 , 53]。与遗传综合征不明显相关的 FH 缺陷型 RCC 病例已被证明具有相似的表现和临床过程。因此，有人建议在这些病例中，在病理诊断时也应进行生殖系检测和咨询。

结节性硬化症与 TSC1（在 9 号染色体上）或 TSC2（在 16 号染色体上）基因的突变相关，分别编码 hamartin 或 tuberin，并显示具有可变外显率的常染色体显性遗传。多种相关的肿瘤类型通常涉及皮肤、大脑、视网膜、心脏或肾脏。肾脏中最常见的肿瘤是多发性血管平滑肌脂肪瘤，但 RCC 也很少发生，并且比散发性肿瘤更年轻 [ 56 , 57]。该综合征中的肾细胞癌被描述为表现出三种不同的形态学生长模式：最常见的是具有显着平滑肌基质的肾细胞癌和具有管乳头状生长模式的大量透明细胞，其他类似于嫌色细胞样肾细胞癌或类似于散发性肾细胞癌。嗜酸性固体和囊性 RCC，下文将进一步描述 [ 56 ]。肿瘤表现出惰性行为。如果此类肿瘤与多发性血管平滑肌脂肪瘤相结合，则可能怀疑以前未确诊的结节性硬化症。其他肿瘤类型近年来已经描述了其他几种肿瘤类型，但目前在 WHO 分类中并未被视为单独的实体。嗜酸性实性和囊性 RCC 是一种罕见的肿瘤，主要发生在成年女性中，年龄范围很广 [ 58 , 59 ]。儿科病例也被描述 [ 60]。它偶尔发生，与结节性硬化症患者中发生的一组肿瘤相同。形态学上，它的特征是实性和囊性生长模式，组成细胞具有大量嗜酸性细胞质，具有明显的颗粒状点彩。肿瘤的不同之处在于经常显示 CK20 阳性并且通常缺乏 CA-IX 和 CK7 的表达。有限的分子研究表明，散发性肿瘤中反复出现拷贝数改变和 TSC1 或 TSC2 突变 [ 59 , 61 , 62 ]。肿瘤通常表现出惰性行为，但已报道转移性疾病。

目前经验有限的一些其他肿瘤包括甲状腺样滤泡性 RCC、具有血管平滑肌瘤间质的 RCC、神经母细胞瘤治疗后发生的嗜酸细胞 RCC 以及表现出 ALK 基因重排、单体 8 和 TCEB1 突变的 RCC [ 1 ]。

未分类的 RCC大约 5% 的肿瘤在彻底取样和免疫组织化学评估后仍然难以分类，因为肿瘤是纯肉瘤样，免疫特征不明确或存在不寻常或重叠的形态特征。由嗜酸性细胞组成的肿瘤在没有明显特征时会导致分类特别困难 [ 63 ]。此类肿瘤属于“未分类”类别。该类别将包括低级别和高级别肿瘤；因此，建议病理学家描述这些发现，以便在病理学报告中明确未分类肿瘤位于分级谱的哪一端。

肿瘤分型的挑战

尽管大多数 RCC 表现出易于分类的特征性形态，无论是否有常规免疫组织化学的帮助，难以确定肿瘤类型的情况并不少见。RCC 表现出相当大的形态异质性，在各种肾肿瘤中可见透明细胞、嗜酸细胞或乳头状结构。一个特别成问题的领域是嗜酸细胞肿瘤的分离，其中良性和恶性实体可能具有重叠的形态。众所周知，区分良性肾嗜酸细胞瘤和嫌色 RCC 可能很困难，特别是脂肪浸润或血管受累，通常与恶性肿瘤相关的特征，并不一定排除嗜酸细胞瘤的诊断 [ 64]。CK7 免疫组织化学可能会有所帮助，因为嗜酸细胞瘤应仅显示局灶性染色，而在大多数嫌色细胞 RCC 中存在强而弥漫的染色。也可以使用荧光原位杂交 (FISH)，因为多染色体异常通常发生在嫌色细胞 RCC 中，但这种调查不一定是常规可用的。即使是专业的肾肿瘤病理学家也报告了该领域的问题，世界上只有 64% 的专家愿意明确报告活检样本中的良性嗜酸细胞瘤 [ 65 ]。

抗体组用于免疫组织化学，以帮助对缺乏典型形态的肿瘤进行分类。然而，常规可用的抗体并不只对一种特定的肿瘤类型进行染色，因此当免疫图谱不确定时会产生诊断困难。此外，一些抗体染色可能在坏死区域附近呈阳性，例如 CA-IX 或 CK7，因此在这些抗体通常为阴性的部分坏死肿瘤中可能存在异常染色，从而导致结果的误解。

此外，高级别肿瘤，特别是在转移性环境中，可能会失去特征性的形态学特征和免疫特征，使得肾起源和肿瘤亚型的确认变得困难。Pax-8 有助于确定肾脏起源，但在其他部位的肿瘤中也呈阳性，例如甲状腺和苗勒氏管起源的妇科肿瘤。此外，一些肿瘤的罕见性可能仅显示较常见 RCC 类型的细微形态变化，因此难以确保病理学家能够识别这些不寻常的肿瘤类型。在目前的实践中，那些没有表现出足够特征的形态学特征或免疫特征以允许自信地归类为已知肿瘤类型之一的肿瘤，因此仍然是“未分类的”。

肿瘤等级

Fuhrman 分级系统用于评估核和核仁特征，已在国际上使用多年 [ 66 ]。尽管它已被证明具有预后效用，但观察者内和观察者间的可重复性一直存在问题，因为难以一致地应用形态学上描述的四个等级[ 67-70 ]。根据 2012 年 ISUP 温哥华会议的结论，引入了新的 WHO/ISUP 分级系统，并被 WHO 推荐使用 [ 1 , 5]。这也是一个四级系统，核仁突出程度评估以确定 1-3 级，高度非典型“多形性”细胞和/或肉瘤样或横纹肌样形态（见下文）的存在确定 4 级。肿瘤等级是根据存在的最高级别单元格分配的，而不是最占优势的单元格。在实践中，新的 WHO/ISUP 分级虽然类似于 Fuhrman 系统，但更易于应用，并且应该更具可重复性和临床相关性。

WHO/ISUP 分级系统仅适用于透明细胞和乳头状 RCC，因为其预后效用尚未在其他肿瘤类型中得到验证[ 67-70 ]。尽管已经为嫌色细胞 RCC 提出了不同的分级系统，但迄今为止，还没有一个被国际认可用于临床实践 [ 71 , 72 ]。集合管癌没有分级，因为根据定义，它们是侵袭性的高级别肿瘤。随着 WHO/ISUP 分级系统的引入，RCC 的分级应该更加一致。然而，分级仍会根据肿瘤取样的程度而有所不同，这可能只显示局部高级别区域，以及个别病理学家的显微镜评估。

尽管没有正式接受，但有人建议将肿瘤坏死纳入 WHO/ISUP 分级系统，以进一步细化肿瘤分级的预后意义，因为一些研究表明，坏死的存在与否会影响预后。特定的肿瘤等级 [ 73 , 74 ]。最近，在透明细胞 RCC 中观察到的不同形态模式的预后相关性导致提出了基于肿瘤结构的不同分级系统 [ 75 ]。

肿瘤坏死

肿瘤坏死包括在患者管理的预后算法中，但只有组织学凝固性坏死被认为具有预后意义，因为肉眼可见的肿瘤坏死可能是由于不同的机制（由于肿瘤血栓的存在可能导致梗死）[ 76 ]。肿瘤坏死已被证明对透明细胞和嫌色 RCC 具有预后意义，与肿瘤分期和等级无关 [ 5 , 22 , 77 – 79]。乳头状 RCC 通常包含坏死区域，因此在这种肿瘤类型中存在坏死区域，因此缺乏相同的意义。然而，Peckova 等人对一系列 1 型乳头状 RCC 的研究。证明了对囊性和广泛坏死性肿瘤的良好临床结果 [ 80 ]。坏死也被证明是t (6,11) 易位 RCC [ 81 ] 的不良预后因素。然而，Collins 和 Epstein 对广泛坏死的 RCC 进行的一项研究表明，情况更为复杂，高级别肿瘤中广泛的囊性坏死与较差的预后相关，但提示低级别肿瘤预后良好，其中肿瘤类型、分级和分期具有更大的预后意义 [ 82]。坏死也可能影响治疗效果，例如，在原发性透明细胞 RCC 中有 10% 或更多坏死的转移性疾病患者中，对 VEGF/酪氨酸激酶抑制剂靶向治疗的反应已被证明很差 [ 83 ]。

据报道，肿瘤坏死的数量会影响预后意义，而不仅仅是它的存在 [ 84 – 86 ]。然而，尽管已建议在组织学报告中记录坏死的比例，但对于如何可靠地进行病理学评估 [ 5 ]尚无国际共识。

肉瘤样和横纹肌样形态

高级别的形态学特征，如肉瘤样细胞的存在，与不良预后相关，据报道 15-22% 的 5 年生存率和远处转移通常在诊断时出现 (45-77%) [ 5 , 87 - 90 ]。在组织学上，最常见的模式是梭形细胞肉瘤形态；然而，可以看到任何类型的肉瘤，包括纤维肉瘤、软骨肉瘤和许多其他 [ 91 ]。这种表现可能存在于任何主要的肿瘤类型中，发生在大约 5% 的病例中 [ 5]。没有最低数量的肉瘤需要记录该成分。仅由肉瘤样细胞组成的肿瘤被归入 WHO 分类中的“未分类”类别 [ 1 ]。肉瘤样形态的程度已被证明会对生存产生不利影响，但对于如何可靠地测量和报告这一点没有国际共识 [ 92 , 93 ]。

横纹肌形态是指存在具有偏心核的大型非典型细胞。据报道，它的存在与预后不良有关 [ 94 – 96 ]。它可能发生在任何类型的 RCC 中，但最常见于透明细胞 RCC [ 97 ]。在分子水平上，已显示横纹肌表型与转换/蔗糖不可发酵 (SWI/SNF) 染色质建模复合物的变化之间存在关联，类似于在其他部位表现出横纹肌或未分化表型的侵袭性癌中注意到的情况 [ 98 ] .

肉瘤样细胞和横纹肌样细胞可能同时出现，并且都被归类为 WHO/ISUP 4 级 [ 1 ]。然而，与横纹肌样形态的存在相比，肉瘤样形态的存在与 RCC 死亡的相关性更显着 [ 99 ]。

肿瘤分期

病理肿瘤分期 (TNM) 是 RCC 最重要的预后因素，源自对宏观和微观特征的评估 [ 14 , 100 ]。这些包括肿瘤大小和确定是否侵入肾周脂肪、肾窦或 Gerota 筋膜、肾静脉或下腔静脉受累、直接侵入或转移到肾上腺和淋巴结转移.

国际癌症控制联盟 (UICC) 第 7 版 (TNM7) 和美国癌症联合委员会 (AJCC) TNM 分期系统已在全球范围内使用超过 7 年，并已在临床实践中得到验证 [ 101 , 102 ] .

最近，替代 UICC 和 AJCC 分期系统的第 8 版 (TNM8) 已发布 [ 103 , 104 ]。最初，两者在包括泌尿系统肿瘤在内的一系列肿瘤部位存在许多差异，但在勘误表发表后，病理 TNM 分期现在与肾肿瘤密切相关，尽管预后分期分组仍存在显着差异[ 105、106 ]。_ 建议从 2018 年 1 月 1 日起使用 TNM8 [ 103 , 104 ]。尽管 TNM8 中的大部分 TNM 病理分期保持不变，但与 TNM7 相比有一些显着变化，这些变化将在下面的相关部分中提到。

pT1 和 pT2肿瘤大小是 TNM 分期的一部分，40、70 和 100 mm 是增加分期类别（分别为 pT1a、pT1b 和 pT2a）的边界点。通过肉眼检查评估肿瘤的最大直径（不包括任何血管内延伸）。对于局部透明细胞 RCC，肿瘤大小已被证明与临床结果相关，肿瘤大小增加与预后较差相关 [ 107 ]。大多数直径最大超过 70 毫米的肿瘤显示肾窦受累（脂肪或血管侵犯），因此处于较高阶段 [ 108 ]。

pT3肾周脂肪浸润的存在是 TNM 分期 (pT3a) 的一部分。侵入性边缘的性质，无论是推动（圆形）还是浸润性，已被证明具有预后意义，3 年生存率分别为 75% 和 27%，尽管目前生长模式的规范不是必需的项目用于病理报告 [ 109 ]。

肾窦侵入，定义为侵入鼻窦脂肪/结缔组织或血管空间内，是 RCC (pT3a) 肾外扩散的主要途径。通过 Bonsib 的广泛工作，它现在被认为是病理评估的重要领域，以确保准确的分期 [ 110 – 112 ]。与肾周脂肪浸润相比，肾窦浸润的存在已被证明与更具侵袭性的肿瘤行为有关 [ 113 ]。

TNM7 期 pT3a 仅包括对肾静脉或其“含有节段性分支的肌肉”的总体侵犯。然而，对于 TNM8，“严重”侵入的要求被删除，因为需要肾静脉的受累分支（支流）来包含肌肉。因此，TNM8 pT3a 阶段包括存在肾静脉及其分支的任何受累，无论是肉眼还是显微镜下识别。

一些研究（包括一项涉及超过 9000 名患者的荟萃分析）表明，盆腔系统的侵袭与较差的生存率和降低无复发生存率有关 [ 114 – 117 ]。它不是 TNM7 分期的一部分，但作为 pT3a 包含在 TNM8 中。

pT3b 定义为膈下下腔静脉 (IVC) 受累，而 pT3c 定义为膈上 IVC 受累或有证据表明任何水平的静脉壁直接受累。在 TNM8 中，对 IVC 参与明显可见的需要已被删除。

pT4同侧肾上腺直接侵犯的结果较差，为 TNM 阶段 pT4 [ 78 , 84 ]。它存在于 2% 的肾切除术病例中，更常见于大肿瘤、上极或有血管侵犯的肿瘤 [ 118 ]。Gerota 筋膜的侵犯，作为肾切除术脂肪的手术边缘，也是 pT4。

在不到 10% 的肾切除病例中，在肺门区域发现pN可触及淋巴结 [ 119 ]。尽管随着转移性肿瘤累及淋巴结数量的增加，存活率逐渐下降，但 TNM 分期对于区域淋巴结状态只有两种分类：pN1 表示一个或多个阳性淋巴结，pN0 表示未受累。

pM pM1 是为病理证实的远处转移指定的类别。肾上腺转移是 pM1 期，区域淋巴结以外或其他远处部位的淋巴结转移也是如此。

淋巴血管侵犯

淋巴血管（微血管）侵犯（除了 pT3a 期的肾周或肾窦脂肪内）不是 TNM 分期的一部分。然而，据报道，它与生存率相关，与肿瘤大小、分级或类型无关，并且在低期 RCC 中具有预后意义，与肿瘤分级无关[ 120-123 ]。与乳头状 RCC 或集合管癌相比，透明细胞 RCC 较少见淋巴扩散至肺门淋巴结。

手术切缘

所有手术切缘都在病理学中进行常规评估，肿瘤累及切缘通常被认为是局部肿瘤复发的危险因素。肾切除术后残留疾病的患者生存率较低 [ 124 ]。静脉手术切缘处肾静脉壁受侵也是局部复发的危险因素[ 125 ]。对肾部分切除标本进行实质手术切缘的评估很重要，尽管一项针对 3800 多例病例的大型研究表明，手术切缘阳性与肿瘤复发之间缺乏相关性 [ 126 ]。

潜在的未来改进

生物标志物

需要开发具有诊断、预测和预后效用的用于免疫组织化学的更可靠和更容易获得的生物标志物。同样，有必要开发经过验证的分子测试和途径，以便轻松获得这种先进技术。此类测试需要能够克服影响肿瘤不同区域分级和分子特征的肾肿瘤的异质性。分子肿瘤谱的开发可以预测那些当前 WHO/ISUP 分级系统不适用的肿瘤的行为，或者可能消除对肿瘤分级的微观评估的需要。

任何新的测试都需要适用于小活检样本。肾肿块或转移灶的活检越来越频繁，用于指导小肾肿块的管理和转移性疾病的全身治疗。当获得足够的样本时，肾活检已被证明是高度敏感和特异的，并发症发生率低 [ 127 , 128 ]。然而，由于可用的组织数量有限和肾肿瘤的异质性，这些样本确实会给病理诊断、肿瘤分型和分级评估带来问题 [ 129 , 130]。因此，需要开发经过验证的方法来利用这些少量肿瘤组织来获取对患者管理至关重要的信息。

教育和改进的转诊途径

许多肾切除术和活检标本将在专科中心之外报告。因此，至关重要的是，更广泛社区的病理学家能够识别可能影响患者预后和管理或具有遗传意义的不太熟悉的肿瘤类型。例如，在英国，有一个国家泌尿病理学外部质量评估 (EQA) 计划 ( www.histopathologyeqa.org) 在提高标准方面具有教育作用。病理学家应参与与其临床实践领域相关的 EQA 计划，定期评估载玻片并接受与其同行相比的表现反馈。这种类型的活动以及教育课程、指南和在线资源的可用性显着提高了对肾肿瘤病理学的认识。尽管如此，不常见的肿瘤类型可能会被误诊。转诊专家意见始终是一种选择，由报告病理学家发起，但建议对于特定病例，例如发生在年轻人中的肿瘤，或有家族史或存在多个肿瘤的情况，应自动转诊到专科中心进行病理学检查。

数字病理学

快速全玻片扫描技术的出现，能够从传统的载玻片生成高分辨率和高质量的 2D 和 3D 数字图像，为肾肿瘤病理学以及病理学的未来实践带来了相当大的机会作为一个整体。

在临床实践中，远程报告和获得快速第二意见具有潜在优势，无需在实验室之间昂贵且耗时的载玻片运输。工作可能以数字方式从人手短缺的中心分发到地理位置较远的中心的病理学家，从而保持报告周转时间[ 131]。对于罕见的肾肿瘤实体，病理学家可以共享图像并快速获得来自世界各地的专家意见。通过同时在多个中心共享图像，促进了多学科团队会议的案例审查。标本的数字宏观和微观图像也可以合并到病理报告中并存储在医院患者信息系统中。

图像分析技术有可能通过对核仁大小和核特征进行数字评估来消除主观性和观察者间的差异，例如肿瘤分级。计算机辅助诊断的发展还能够自动评估形态特征，以突出病理学家感兴趣的区域，例如肿瘤的最高级别区域，或识别具有预后意义的细微特征或预测对治疗的反应[ 132 – 134 ]。

用于研究中生物标志物评估的免疫组织化学，无论是在一系列肿瘤切片还是在组织微阵列上，都涉及评估蛋白质表达的强度和分布，通常是在大量肿瘤上。这是一项非常费力和耗时的工作，并且存在相当大的观察者之间和观察者内部的差异。图像分析系统不仅能够加速分析和处理大量数据，而且还可以消除手动评估中固有的主观因素 [ 135]。也有可能同时评估同一组织切片上的多个生物标志物。然而，病理学家的输入对于确保评估正确的组织区域至关重要。这种技术在临床实践中也具有潜在的优势，因为任何额外的生物标志物评估的引入都会为已经捉襟见肘的专业增加工作 [ 136 ]。

对于涉及大量中心的临床试验，有机会集中审查肿瘤样本的数字图像，以保证质量，并维护病例的中央图像库以供将来分析[ 137 ]。

对于教学和教育，数字病理学也非常有效。ISUP 现在有一个泌尿病理学图像数据库，可以在线访问 ( www.isup.org )，并提供宝贵的肾肿瘤图像资源供参考，促进诊断和肿瘤分级的标准化 [ 138 , 139 ]。注释数字图像的能力提高了教育价值。

然而，用于诊断用途的数字病理学的更广泛可用性将需要对设备进行大量投资，为大量生成的数字图像提供有效的存储和检索设施，以及人员培训。还需要引入指南和质量保证检查，以便在临床实践中广泛使用 [ 140 , 141 ]。最终，这将需要在未来实践病理学的方式上进行文化变革。

结论

近年来，在为病理学家制定肾肿瘤评估指南方面取得了相当大的进展，从而提高了诊断、分级和分期的一致性。由于预后意义，需要开发额外的免疫组织化学和分子检测来促进肿瘤分型，并能够更可靠地将低分化转移性肿瘤鉴定为肾源性肿瘤。任何新的测试都需要适用于小活检样本，以克服肾肿瘤的异质性。还需要促进具有遗传意义的肿瘤类型的鉴定。这可能意味着将某些类别的患者或肿瘤自动转诊到专家中心或建立国家转诊中心进行专家审查和进一步测试。

肿瘤分级已确定预后意义，但仍基于主观显微镜评估和肿瘤取样范围。它也不适用于所有肾肿瘤类型。WHO/ISUP 系统比以前的 Fuhrman 分级系统具有优势，但找到改进分级分配、增强其相关性或引入肿瘤分类的替代方法的方法对于未来的患者管理也很重要。