房颤是最常见的心律失常，房颤及其并发症发病率高，是心血管死亡的主要病因。现有治疗手段有效性仍比较局限，而且很大可能引起不良反应，因此，必须充分认识新的机制才能实现治疗创新。

心房致心律失常性重塑是房颤的核心，其定义为促进心房心律失常的心房结构或功能的任意变化。重塑发生可能与潜在的心脏病态、全身状况（如年龄）或房颤本身等有关。

最近的研究进展强调了重塑对于房颤的重要性，提供了发病机制的新视野，并且发现了新的追踪重塑进程的生物标记物和影像技术。

本文主要阐述房颤中心房重塑病理生理研究的最新进展以及可能的治疗启示。

房颤病理生理概述及重塑的作用

房颤包括4种主要病生机制：电重塑、结构重塑、自主神经系统变化和钙离子异常。这4种机制中的每一种均可以在心脏疾病状态下诱导发生，并推动房颤发生发展，房颤又反过来促进这4方面的异常，形成房颤自我增强的特性，也就是所谓的“AF begets AF”（房颤连缀房颤）。

下面介绍上述4种房颤病生机制发生并促进房颤发展的途径。

1.电重塑

心房电生理特性受离子通道、离子泵和离子交换器等调控，而其中任何一个环节可以因心房重塑而改变。目前为止发现的电重塑的主要成分包括L型钙离子（ICaL）电流下降、整流钾离子（IK1）电流增加、小电导钙离子激活钾离子电流增加和缝隙连接重塑。

2.结构重塑

结构重塑以心房扩大和组织纤维化为特征。在一些功能状态下，心房直径是房颤折返环路持续存在的关键因素。纤维化通过阻断纤维束连续性和干扰局部传导促进房颤发生。另外，成纤维细胞-心肌细胞相互作用也可能引起心肌细胞生物电致心律失常性改变。

心房纤维化是促进房颤病理状态的常见终点并且可能预示着房颤复发，而房颤又进一步促进心房纤维化，导致长期房颤患者在治疗中出现抵抗。

3．自主神经系统变化

自主神经系统控制调节心房生物电，而且可以启动和维持房颤。肾上腺素能受体激活通过CaMKII和蛋白激酶A磷酸化增加L型钙离子、ryanodine受体开放概率以及肌浆网钙离子负荷，从而增加后去极化延迟（DADs）风险。

肾上腺素能受体激活可能在房颤中起着至关重要的作用，因为其可以在多种重塑诱导模式的环境下形成异位放电。自主神经高度支配是房颤相关重塑的结局，也促进了房颤的产生。

4.钙离子异常

钙离子处理异常的最显著的直接促进房颤的机制是诱导DADs相关自发性心房异位放电产生。长期持续性房颤患者致心律失常性DADs/促发放电风险增加，表现为CaMKII活性以及ryanodine受体开放概率增加，进而增加CaMKII依赖的肌浆网钙离子渗漏。另外，钠钙交换体的增加进一步扩大DAD产生的内向电流。这些异常可能由房颤诱导的重塑引起。

近期研究表明阵发性房患者中DADs倾向性可能其发生心律失常中起着更为主要的作用。其中的主要机制包括受磷蛋白高度磷酸化导致的肌浆网钙离子负荷增加以及ryanodine受体异常（表达和开放概率增加）。这些异常可能与潜在的心脏疾病或遗产倾向有关，而非继发于房颤。

心房重塑中的信号通路

过去几年里，人们在理解心房重塑信号通路方面取得了实质性的进展，此类研究对于研发更为有效的预防策略意义重大。

1.钙离子信号和电重塑

最新研究表明了钙离子在心房重塑中的核心作用。房颤引起NFAT核转位，从而下调Cav1.2亚单元转位和L型钙离子电流，另外，NFAT核转位下调miR-26的产生，miR-26下调导致整流钾离子电流上调，从而强有力促进持续性房颤。

快心房率以及房颤诱导的活性氧形成导致钙离子持续负荷，从而激活CaMKII，CaMKII调节LTCC、ryanodine受体和受磷蛋白等钙离子处理关键蛋白的激活，促进DADs/促发活性。CaMKII磷酸化还激活II类组蛋白脱乙酰酶和NFkB，两者分别与房颤心房重塑和促炎基因有关。

血管紧张素II和其它促纤维化介质可以增加二酰甘油产生，而二酰甘油可以激活蛋白激酶C。传统意义上来说，细胞内钙离子水平增加激活蛋白激酶C，从而诱导下游MAPK和NFkB等信号通路，控制成纤维细胞活化、心肌细胞肥大以及炎症等一系列病理生理过程，进而影响整个心房电功能。

2.钙离子信号和结构重塑

成纤维细胞在心脏结构重塑中扮演着重要的角色。成纤维细胞等不可兴奋细胞缺乏电压门控钙离子通道，取而代之的是，这类细胞具有2种调节细胞内钙离子的主要机制，第一种是由三磷酸肌醇介导的内质网钙离子释放，另一种是钙离子通过非门控依赖钙离子通透肌纤维膜通道进入，这类通道包括牵张激活通道、受体调控通道和钙池排空操纵通道等，这三类通道均为功能分类，具体结构和功能尚属未知。

促纤维化介质调节内质网钙离子释放和钙离子进入成纤维细胞。例如，血管紧张素II与受体结合激活磷脂酶C，磷脂酶C将二磷酸磷脂酰肌醇水解为三磷酸肌醇和二酰甘油。三磷酸肌醇与其受体结合诱导内质网钙离子释放，二酰甘油可以直接激活瞬时感受器电位3/6/7通道（TRPC3/6/7），引起钙离子内流。胞浆内钙离子增加可以导致成纤维细胞增殖并分化成肌成纤维细胞，促进纤维化。

瞬时感受器电位通道是成纤维细胞表面重要的钙离子进入途径。持续性房颤患者右心房成纤维细胞中TRPM7通道上调。细胞水平敲低TRPM7减少成纤维细胞钙离子内流并且防止转化生长因子β（TGF-β）诱导的成纤维细胞分化。

成纤维细胞和心肌细胞均可以产生TGF-β，而TGF-β是一系列心房纤维化刺激物（如血管紧张素II）的关键下游介质，TGF-β又可能通过激活Smad2/3通路激活成纤维细胞。

另外，心房TRPC3通道同样起着调节钙离子内流的作用，TRPC3介导的钙离子内流增强细胞外信号调节激酶（ERK）磷酸化从而激活成纤维细胞。研究证实，持续性房颤患者TRPC3表达上调。

最近研究表明细胞内钙离子在心房结构重塑中起着关键的作用。基础研究表明过表达环磷酸腺苷反应原件调控蛋白（CREM）抑制变异体的小鼠发生年龄依赖性房性心律失常，CREM转基因小鼠表现为心房扩大、纤维化、传导减慢以及肌浆网钙离子渗漏增加等。

上述研究结果表明细胞内钙离子聚集可能不仅引起DADs/促发放电，还引起长期心房结构重塑。这些发现可能为理解房颤进展机制提供新的视野。

MicroRNAs和房颤

近年来，MicroRNAs在房颤病生研究领域中快速兴起，它们是一群负性调节靶基因的小的非编码RNAs。在心脏病理状态下，心脏miRNAs表达谱发生变化，它们可能在许多心脏疾病中扮演者重要的角色。

心房重塑中的miRNAs

miRNAs与一系列心房重塑过程相关，下面我们具体介绍几种miRNAs。

miR-1

miR-1在心肌细胞（而非成纤维细胞）表达丰富。研究表明心梗上调miR-1，抑制KCNJ2（编码整流钾离子电流）和GJA1表达。另外，miR-1下调可能上调房颤整流钾离子电流。

miR-21

miR-21靶基因为Sprouty 1，研究表明房颤患者左房组织miR-21上调而Sprouty 1下调，miR-21敲低抑制左房纤维化并促进房颤。

miR-26

miR-26靶基因为KCNJ2，动物研究表明敲低miR-26引起整流钾离子电流增加从而促进房颤发生。另外，研究表明房颤患者及动物房颤模型中miR-26表达下调。也有研究证实miR-26可以导致心房结构重塑，敲低miR-26增加TRPC3表达。

miR-29

TGF-β负性调节miR-29表达，而miR-29靶基因为胶原蛋白1等细胞外基质基因。研究显示敲低miR-29增加心房胶原纤维产生，房颤患者血清和心房组织miR-29水平也有所下降。

miR-133和miR-590

miR-133和miR-590和靶基因为TGF-β和TGF-β受体。狗持续尼古丁刺激诱导促心房颤动纤维重塑，而尼古丁减少心房成纤维细胞miR-133和miR-590表达。另外，miR-133下调直接减少心脏成纤维细胞细胞外基质产生。

miR-328

miR-328靶基因为CACNA1C和CACNB1（LTCC亚单位基因）。狗房颤模型中心房miR-328表达上调，心脏特异性过表达miR-328小鼠易发生房颤，而敲低miR-328减少房颤发生。

启示

心房纤维化在房颤病理生理中的重要性日益受到重视，现代化影像技术足以检测、定位和定量心房纤维化。生物标志物在监测心脏疾病活性和治疗反应中也越来越有价值，我们或许可以找出房颤的生物标志物，其中细胞外基质相关蛋白或许就是一种理想的生物标志物，其血清浓度与房颤发生相关。

重视房颤中重塑的作用和机制可以形成靶向针对潜在基质，提供更为具体化的治疗方案的概念，另外，更好地理解致心律失常机制或许也可以增加治疗靶标。

重视心房重塑的重要性已经形成了早期强化干预房颤患者以预先终止重塑及随后的并发症的概念。我们的最终目标是提供安全有效、个体化的房颤治疗方案。尽管我们尚未达到实现该目标的门槛，但在不久的将来，知识、技术以及分析方法的进步将会使这一目标成为现实。

查看信源地址

编辑： shenliang

本网站所有注明“来源：丁香园”的文字、图片和音视频资料，版权均属于丁香园所有，非经授权，任何媒体、网站或个人不得转载，授权转载时须注明“来源：丁香园”。本网所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系，我们将立即进行删除处理。同时转载内容不代表本站立场。