光镜:正常对照组可见软骨表面光滑，软骨细胞排列及其基质正常。给药组可见软骨层变薄，软骨细胞数量及其基质减少，胶原纤维增生，血管增生，部分软骨可见软骨膜增厚，停药四周后可见软骨囊钙化。

以上变化同一停药时间，不同剂量组间存在差异，高、中剂量组较 重，低剂量组较轻，而不同的停药时间，同一剂量组间无明显差异。

电镜：正常对照组软骨细胞及其胞浆形态基本正常。给药组部分软骨细胞核固缩，染色质消失，细胞器崩解，细胞膜部分区域消失，细胞周围透亮区消失，只见细胞残影。

上述这些改变在不同停药时间，同一剂量组间有显著性差异，刚停药时，病变严重，随着停药时间的延长，病变有所减轻，停药四周时，病变仍未完全恢复；在同一停药时间，不同剂量组间，并无明显的差异，光、电镜结果表明，大、中、小剂量都可造成软骨细胞的损伤。

同时Nagai也称[13]，QNs引起关节软骨损害特征形态学改变是关节软骨糜烂、水泡样变性，关节腔非炎症渗出和细胞浸润；软骨基质丢失，形成裂缝和空腔，软骨细胞坏死、减少或消失；非硫酸盐软骨素完全消失，Ⅱ型胶原含量下降；软骨细胞核固缩，细胞内粗面内质网和线粒体肿胀。

关于临床应用QNs出现关节病变也有报道，但发生率不高，且大多是可逆的，一般在给药后数日或数周内出现，症状为关节肿胀或仅表现为疼痛。如：Bertino报道【14】，634例3d～17a的未成年患者(主要为CF疾病患者)用环丙沙星治疗，8例(1.3％)出现可逆性关节痛，均为女性，停药后均恢复，但部分患者再次用药后未出现同样的症状。Hampel称【15】，1 795例2 030次使用环丙沙星的病例报道中，31例出现关节疼痛，发生率为1．5％。Burkhardt综述了临床个案报道[16]，10例14～17a的未成年人，使用QNs后发生了关节疼痛或肿胀，其中7例是用培氟沙星，2例是用环丙沙星，1例是用萘啶酸，其中9例X片检查软骨组织未发现异常，临床症状在停药一段时间后消失，只有1例17岁患心内膜炎、脑脓肿患者用培氟沙星4周后出现双侧膝关节肿胀，X片检查有软骨破坏，后行双侧膝关节置换术，病理检查骨骺坏死，滑膜、软骨纤维化。在国内，根据曲芬[12]等报道，中晚期孕妇引产前因感染口服QNs，引产后胎儿软骨药物浓度大于血药浓度，且电镜下发现关节软骨细胞肿胀，线粒体、内质网扩张，这也是很好的QNs对胎儿软骨细胞损伤的证据。

当然也有一些用喹诺酮药后对关节没有影响的学者报道。如：Martell报道[17]，7例年龄＜32周龄幼儿，2例使用环丙沙星，5例使用培氟沙星，均无不良反应发生与正常幼儿相比，体重、身长、头围没有区别.另外，Richard报道[18],108例未成年CF疾病患者，采用随机对照试验，将环丙沙星与传统治疗相比较，2组关节软骨在治疗前后核磁共振、超声波的诊断方面，无统计学差异。

因此，面对众多学者的临床报道不同结果的争论，喹诺酮药物是否对关节软骨有影响还有待于做进一步的探讨和研究。

四 喹诺酮类药物对关节软骨影响机制的假说

㈠游离镁离子的减少

目前对这方面的研究颇多，可能与3位羧基和4位羰基有关。

从1950年起就有资料显示，在镁缺乏饮食喂养的幼狗中，步态改变与给予喹诺酮类药物后所观察的描述非常相似。在鼠中，镁缺乏饮食喂养9天或更长时间后，观察到关节软骨损伤不能与喹诺酮类药物引起的损伤相区别[20]。QNs是镁离子螯合剂，造成局部镁离子的缺乏，影响了镁离子依赖的整合素的功能，阻碍了整合素与细胞基质的信号转导，导致了细胞基质的退变，进而损伤了软骨细胞；实验也发现损伤部位的整合素表达是降低的[21]。

研究还发现，QNs的使用与低镁饮食对软骨损伤有协同作用,而在体外实验中，细胞培养液中加入镁离子可部分对抗由给予QNs引起的毒性[22]。根据这些发现，假定在关节软骨中镁的螯合作用可能是重要的导致随后不良反应的因素，包括最终引起不可逆的软骨损伤的形成，这是因为其在细胞表面受体水平上阻滞了软骨细胞整合的传导信号，后者具有保持软骨基质的作用。

通过补充镁制剂或维生素E可降低喹诺酮诱发的软骨损伤，这一事实进一步证实了喹诺酮的螯合活性与其软骨毒性之间的相关性。

㈡活性氧的产生。

应用流式细胞仪检测体外培养的软骨细胞的氧化，结果氧氟沙星和诺氟沙星l0mg·L－1均诱导细胞内活性氧H2O2的产生增加，从而使细胞外基质成分(胶原、透明质酸酶)结构破坏[23]。

㈢DNA拓扑异构酶的抑制。

软骨细胞是QNs作用的主要靶部位，QNs通过抑制软骨细胞的DNA拓扑异构酶，从而损伤软骨细胞。

综上所述，面对越来越多的关于喹诺酮对关节软骨不良反应的实验研究和临床报道，人们对这些关节并发症是否真是哇诺酮的毒性诱发所致将会产生极大的兴趣,本人认为若是能够进行一项大规模、随机双盲对照试验，试验对象包括出现关节症状患者及其囊性纤维化患者,再对他们进行短期、中期和长期的跟踪随访。同时设置一个对照组，对哇诺酮组和其他安慰剂组之间的关节并发症发生率进行详细比较。所得结果必将对喹诺酮是否有关节软骨不良影响的确定产生积极影响

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