贝伐珠单抗自2004年首次在美国获批上市以来，已先后在全球100多个国家和地区获批上市，用于结直肠癌、非小细胞肺癌、乳腺癌等10余种肿瘤的治疗，其疗效及安全性已得到临床试验确认。

较早期已有数据充分证实，降低VEGF表达可提高TMZ的治疗获益。2006年发表的一项小鼠移植瘤模型研究数据进一步表明，贝伐珠单抗联合TMZ可明显延长实验鼠的生存时间。2009年，基于两项Ⅱ期研究结果，美国食品药品监管局（FDA）批准贝伐珠单抗用于复发性GBM成人患者，其后有40多个国家或地区批准贝伐珠单抗的这一适应证。贝伐珠单抗在复发性GBM中的应用也得到了国内外指南的一致推荐。

贝伐珠单抗治疗复发性GBM的关键数据

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2005年，Stark Vance首次报告了贝伐珠单抗用于复发性GBM的临床试验结果。这项包括了21例复发性GBM患者的Ⅰ期临床研究显示，贝伐珠单抗联合伊立替康方案用于这一人群的安全性良好，疗效可靠，缓解率42%，6个月无进展生存率改善（从30%提高至46%）。2009年5月，基于两项Ⅱ期临床研究（AVF3708g和NCI 06-C-0064E）结果，贝伐珠单抗通过了美国FDA的加速审批，单药用于既往治疗失败的复发性GBM患者。AVF3708g（BRAIN研究）是一项多中心、开放性、非比较性的随机对照Ⅱ期临床研究。

研究纳入了167例既往接受过放疗或TMZ治疗的复发性GBM患者，受试者随机分配接受贝伐珠单抗单药或贝伐珠单抗联合伊立替康治疗，治疗持续至出现疾病进展或无法耐受的毒副反应，贝伐珠单抗单药组患者可交叉至联合治疗组。这项研究的主要终点是6个月PFS和客观缓解率（ORR，由盲态独立评审机构评估）；次要终点包括PFS、总生存（OS）和缓解持续时间（DoR）。值得注意的是，这项研究是非比较性的，研究者将两个试验组的数据与假设的历史对照组和其他GBM挽救性治疗数据进行了对比。

结果显示，相比历史对照组，贝伐珠单抗单药治疗就可达到有临床意义的获益：贝伐珠单抗单药组的6个月PFS为42.6%，明显高于历史对照组的15%，P＜0.0001；贝伐珠单抗单药治疗的ORR为28.2%， 而历史对照组的ORR仅为5%，P＜0.0001。贝伐珠单抗单药治疗的中位缓解持续时间为5.6个月。NCI 06-C-0064E是一项单臂单中心Ⅱ期研究。48例既往接受过重度治疗的患者接受贝伐珠单抗单药治疗，疾病进展后则加用伊立替康。结果显示，贝伐珠单抗单药治疗的6个月PFS率达到29%，6个月OS率为57%，中位OS为31周。

近5年发表的多项贝伐珠单抗治疗复发性GBM的随机对照研究主要评价了贝伐珠单抗联合细胞毒药物用于复发性GBM患者的治疗结局。2014年发表的BELOB研究旨在评估贝伐珠单抗单药、洛莫司汀（LOM）单药和贝伐珠单抗联合LOM治疗复发性GBM患者的疗效和安全性。这项Ⅱ期随机对照研究纳入了153例接受放疗或TMZ治疗后首次出现复发的GBM患者。结果显示，贝伐珠单抗联合LOM治疗相比两个单药治疗组，PFS（9个月PFS：BEV+LOM 63% vs BEV 38% vs LOM 43%）和OS（12个月OS BEV+LOM 48% vs BEV 26% vs LOM 30%）均改善，且无预计外的安全性事件发生。

基于这些数据，研究者认为值得进一步开展研究来证实该研究的结果，而不必一味追求单药治疗。由此促成了EORTC 26101（MO22968）Ⅲ期随机对照研究的开展，该研究纳入437例复发性GBM患者，以2 : 1随机分配进入LOM联合贝伐珠单抗组或LOM单药组，主要研究终点是OS。结果显示，相比LOM单药治疗，联合贝伐珠单抗方案组的PFS延长了2.7个月（LOM单药1.5个月 vs BEV+LOM 4.2个月，P＜0.001），ORR也明显提高（LOM 14% vs BEV+LOM 41.5%，P＜0.0001）。但遗憾的是，贝伐珠单抗联合治疗方案并未获得明显的OS获益。因此，未来的挑战在于确定哪些患者可从这种治疗中获益。

贝伐珠单抗治疗新诊断GBM的关键研究

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如前所述，一线治疗后一旦出现疾病进展，绝大部分GBM患者预后较差，且有相当比例（40%）的患者因无法生存至接受二线治疗或不符合二线治疗条件而未接受后续治疗。因此提高一线治疗的获益对于改善GBM患者预后至为关键。相对较早期的多项Ⅱ期研究为含贝伐珠单抗方案用于GBM一线治疗的效果提供了证据支持，其后开展的两项Ⅲ期研究（AVAglio和RTOG0825）进一步评价了贝伐珠单抗用于新诊断GBM患者一线治疗的临床获益。AVAglio研究和RTOG0825研究均为前瞻性、双盲、安慰剂对照的随机临床临床研究，主要终点都是OS和PFS。

从PFS结果来看，两项研究均显示新诊断GBM患者使用含贝伐珠单抗治疗方案可达到有统计学意义或接近统计学意义的PFS获益：AVAglio研究中贝伐珠单抗组的中位PFS为10.6个月，安慰剂组为6.2个月，HR 0.64，P＜0.001；RTOG0825研究中贝伐珠单抗组的PFS为10.7个月，安慰剂组为7.3个月（HR 0.79，P=0.007，预设的显著性阈值为0.004）。但这两项研究均未显示出贝伐珠单抗用于新诊断GBM患者可达到显著的OS获益。虽然从生存数据来看，一线治疗中使用贝伐珠单抗并未明显延长新诊断GBM患者的存活时间。但AVAglio研究的纵向分析结果显示，贝伐珠单抗治疗可改善GBM患者的生活质量，由此凸显了贝伐珠单抗治疗延长新诊断GBM患者无疾病进展时间的价值。

对AVAglio研究的无疾病进展期间HRQoL进行评估后发现，标准方案加用贝伐珠单抗治疗可延长新诊断GBM患者HRQoL稳定或改善的时间。基于总体健康状况量表分析发现，贝伐珠单抗治疗可明显改善无恶化生存时间（P＜0.001），并延缓至疾病恶化时间（P=0.0041）。AVAglio研究还发现，标准方案加用贝伐珠单抗可改善新诊断患者日常生活活动能力的功能独立性，PFS期间Karnofsky体能状态（KPS）评分≥70的中位持续时间在贝伐珠单抗组为9个月，安慰剂组仅为6个月。

此外，一线加用贝伐珠单抗治疗可减少患者对糖皮质激素的需求。数据显示，在AVAglio研究的无疾病进展期间，贝伐珠单抗组基线时接受糖皮质激素治疗患者停用激素治疗的比例为66%，安慰剂组为47%；基线时未接受糖皮质激素治疗的患者至开始激素治疗的时间在贝伐珠单抗组为12.3个月，明显长于安慰剂组的3.7个月，P=0.0018。RTOG 0825研究则发现，相比安慰剂组，贝伐珠单抗治疗对无进展治疗期间的患者生活治疗无明显影响。线性模型显示，与安慰剂组相比，贝伐珠单抗组至神经认知功能下降的时间无明显差异。针对复发性GBM的BRAIN研究和BELOB研究也观察到了类似的结果。

因此综合来看，贝伐珠单抗用于新诊断GBM患者一线治疗可达临床获益。贝伐珠单抗显著延长了确诊后至首次疾病进展的时间，GBM疾病进展延迟出现与患者临床获益的关键指标如HRQoL和KPS保持稳定或改善强烈相关。也就是说，在肿瘤复发前延长疾病控制时间对尽可能长时间地保护GBM患者的生活质量，降低家庭和社会陪护负担至关重要。

贝伐珠单抗在免疫肿瘤领域的应用

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随着研究领域对肿瘤微环境和免疫抗肿瘤机制的深入探讨，大量证据提示，贝伐珠单抗的抗肿瘤机制除了抑制肿瘤血管生成外，该药还可通过抑制VEGF通路实现免疫调节。贝伐珠单抗的免疫调节机制主要包括三个方面：①通过阻断VEGF介导的对树突细胞成熟的抑制，使得结合肿瘤抗原的T细胞更有效地启动和活化；②通过使肿瘤血管正常化，将T细胞募集至肿瘤微环境，避免肿瘤免疫耐受；③降低髓源性抑制细胞（MDSCs）和调节性T细胞（Treg）活性，重塑肿瘤微环境。机制研究为贝伐珠单抗在肿瘤免疫治疗领域的开发提供了依据，并已开展了一系列临床研究。CheckMate 143是一项开放性、随机、对照Ⅲ期临床研究，比较了贝伐珠单抗和程序性死亡受体-1（PD-1）抑制剂纳武利尤单抗在复发性GBM患者中的治疗结果。

数据显示，相比纳武利尤单抗治疗，贝伐珠单抗治疗组的mPFS延长了2个月，有明显改善（3.5个月vs 1.5个月，P＜0.0001）；贝伐珠单抗组的OS延长了0.2个月，组间无明显差异（10.0个月vs 9.8个月，P=0.76）。一项Ⅰ期研究中，23例复发性GBM或间变性星形细胞瘤成人患者接受贝伐珠单抗+帕博利珠单抗联合放疗，治疗直至疾病进展或出现不可接受的毒副作用，结果显示有53%的受试者达到持续客观缓解，6个月OS率为94%，12个月OS率为64%，未观察到与治疗相关的神经系统不良事件。

基于该研究结果，一项美国多中心、随机对照Ⅱ期研究进一步比较了贝伐珠单抗联合帕博利珠单抗和帕博利珠单抗单药治疗复发性GBM患者的临床结局。结果显示，贝伐珠单抗联合帕博利珠单抗可明显延长患者的PFS（中位数4.09个月vs 1.43个月），主要终点6个月PFS率分别为26.0%和6.7%。现有的临床研究证据为免疫联合抗血管生成治疗具有协同增效作用提供了支持，这也为后续研究提供了启示和信心。

贝伐珠单抗研究总结和展望

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新生血管生成是GBM这一类血管原型肿瘤生长和预后不良的关键因素。从机制上看，贝伐珠单抗可阻断GBM的进展及恶化。临床研究数据也充分证实了该药用于GBM患者疗效可靠，安全性良好。目前贝伐珠单抗已在全球80多个国家/地区获批用于复发性GBM患者的治疗，这一方案也得到国内外权威指南的一致推荐。目前临床普遍使用的是贝伐珠单抗10mg/kg，2周1次的单药治疗方案，未来还需进一步开展研究探讨贝伐珠单抗联合细胞毒药物或其他药物的最佳方案，GBM一旦出现疾病进展，患者预后往往较差，一线治疗失败后有相当比例的患者丧失了二线治疗的机会，因此提高一线治疗的获益意义重大。

虽然现有的临床研究数据显示贝伐珠单抗并未使新诊断GBM患者达到明显生存获益，但贝伐珠单抗治疗可改善PFS期间的生活质量，并减少糖皮质激素治疗需求，这些结果为贝伐珠单抗在GBM一线治疗中的应用提供了支持。新兴的肿瘤免疫治疗将来可能成为临床治疗GBM的重要策略。现有的证据显示，贝伐珠单抗联合免疫检查点抑制剂治疗复发性GBM可达疗效增益，安全性可控，未来可期。

作者简介

李文斌，主任医师，教授，博士生导师。首都医科大学附属北京天坛医院神经肿瘤综合病区主任，国家健康医疗大数据(首医)研究院院长助理，首都医科大学肿瘤学系副主任，中国药促会药物临床研究专业委员会副主委，中国医师协会脑胶质瘤专业委员会常委，中国抗癌协会期刊出版部部长，脑胶质瘤专业委员会副主委兼秘书，《Cancer Biology &Medical》杂志编委，《中国卫生标准管理》杂志总编辑，《医学参考报神经肿瘤频道》主编，北京市中西医双领军专家，美国南佛罗里达大学名誉研究员。善长颅内恶性肿瘤的化疗和药物临床试验研究。主持两项国家十三五重点创新药物I期临床试验。返回搜狐，查看更多