广泛期小细胞肺癌属于难治性、高侵袭性的肺癌亚型，且患者治疗选择有限。

依托泊苷联合铂类化疗是目前我国一线治疗的标准方案之一，但化疗的生存获益有限，患者中位总生存期（OS）小于1年，5年生存率仅为1%~2%[3、4]。

为了改善广泛期小细胞肺癌的治疗困境，研究者既往探索过分子靶向药物在小细胞肺癌治疗中的价值，但40年来几无突破[5、6]。直至近几年，以PD-L1抑制剂为代表的免疫检查点抑制剂为小细胞肺癌患者带来了新的希望。

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近日，PD-L1抑制剂阿得贝利单抗治疗广泛期小细胞肺癌的III期临床研究（CAPSTONE-1研究）成果正式全文在线发表于国际权威学术期刊《柳叶刀·肿瘤学》（《THE LANCET Oncology》,影响因子41.316）。

CAPSTONE-1研究结果显示，阿得贝利单抗联合化疗一线治疗广泛期小细胞肺癌相较于安慰剂联合化疗可以显著延长患者总生存期至15.3个月[1]，刷新现有免疫药物一线治疗广泛期小细胞肺癌的总生存纪录[2]。

CAPSTONE-1研究由吉林省肿瘤医院程颖教授和中国医学科学院肿瘤医院王洁教授共同担任主要研究者，全国47家医院共同参与。程颖教授表示，CAPSTONE-1研究的成功进一步增强了我们对免疫一线治疗广泛期小细胞肺癌的信心，期待我国自主研发药物阿得贝利单抗联合化疗方案为中国小细胞肺癌患者带来新的治疗选择。

阿得贝利单抗（SHR-1316）是恒瑞医药自主研发的一种新型全人源化IgG4抗PD-L1单克隆抗体。CAPSTONE-1研究旨在比较阿得贝利单抗/安慰剂联合卡铂和依托泊苷作为ES-SCLC一线治疗的有效性和安全性。

这项III期研究中，未接受系统治疗的ECOG评分为0-1的ES-SCLC患者纳入试验。

阿得贝利单抗/安慰剂组患者每3周接受阿得贝利单抗（20mg/kg,D1）/安慰剂（D1）+卡铂（AUC5，D1）+依托泊苷（100mg/m2,D1-D3）方案治疗4-6周期，序贯每3周阿得贝利单抗单药（20mg/kg,D1）/安慰剂（D1），直至疾病进展或出现不可耐受性的毒性。主要研究终点为OS，次要研究终点为12个月/24个月的OS，PFS，6个月/12个月的PFS，ORR，DoR，DCR和安全性。亚组分析分层因素为肝转移（是vs否）、脑转移（是vs否）和LDH（正常vs升高）。

截止至2021年10月8日，所有患者中位随访时间为13.5个月，存活患者中位随访时间为22.5个月。入组的462例患者中，230例分配至阿得贝利单抗组，232例分配至安慰剂组。两组人群基线特征平衡。

CAPSTONE-1研究结果显示，阿得贝利单抗联合化疗一线治疗广泛期小细胞肺癌，中位总生存期（OS）达15.3个月（vs 化疗12.8个月），2年生存率达31.3%（vs化疗 17.2%），中位无疾病进展期（PFS）达5.8个月，相较于化疗组显著降低患者疾病进展风险达33%。在试验中，阿得贝利单抗联合化疗的安全性与之前同类临床试验一致，与对照组安慰剂联合化疗相比患者≥3级治疗相关不良事件发生率相当。

CAPSTONE-1研究是首个针对中国广泛期小细胞肺癌患者免疫一线治疗的III期临床研究，也是目前已公布结果的、样本量最大的中国小细胞肺癌免疫治疗研究，疗效和安全性数据均源自中国患者[7]。

注：阿得贝利单抗上市申请已于2022年1月18日获得国家药品监督管理局受理。同时，阿得贝利单抗的多项临床研究正在进行中，以探索其在各类实体肿瘤中的抗肿瘤作用。

肿瘤小知识科普：

目前，小细胞肺癌现有的治疗方法。

一、局限期SCLC患者的治疗（图10）

1. 可手术局限期SCLC患者（T1～2N0）的治疗：

经系统的分期检查后提示无纵隔淋巴结转移的T1～2N0的患者，推荐根治性手术，术式为肺叶切除术+肺门、纵隔淋巴结清扫术（2A类推荐证据）；

术后病理提示N0的患者推荐辅助化疗，方案包括依托泊苷+顺铂 、依托泊苷+卡铂 （2A类推荐证据）；

术后病理提示N1和N2的患者，推荐行辅助化疗合并胸部放疗 （2A类推荐证据），同步或序贯均可。辅助化疗方案推荐依托泊苷+顺铂（1类推荐证据）。

可以根据患者的实际情况决定是否行预防性脑放疗（prophylactic cranial irradiation, PCI）（1类推荐证据）。

2. 不可手术局限期SCLC患者（超过T1～2N0或不能手术的T1～2N0）的治疗：

(a) ECOG PS评分0～2分的患者：化疗同步胸部放疗为标准治疗（1类推荐证据）。化疗方案为依托泊苷+顺铂（1类推荐证据）和依托泊苷+卡铂（1类推荐证据）。胸部放疗应在化疗的第1～2个周期尽早介入。如果患者不能耐受，也可行序贯化放疗。放疗最佳剂量和方案尚未确定，推荐胸部放疗总剂量为45 Gy，1.5 Gy/次，2次/d，3周；或总剂量为60～70 Gy，1.8～2.0 Gy/次，1次/天，6～8周。对于特殊的临床情况，如巨大肿瘤、合并肺功能损害、阻塞性肺不张等，可考虑2个周期化疗后进行放疗。放化疗后疗效达完全缓解或部分缓解的患者，可考虑行PCI（2A类推荐证据）。

(b) ECOG PS评分3～4分（由SCLC所致）患者：建议应充分综合考虑各种因素，谨慎选择治疗方案，如化疗（单药方案或减量联合方案），如果治疗后PS评分能达到2分以下，可考虑给予同步或序贯放疗，如果PS评分仍无法恢复至2分以下，则根据具体情况决定是否采用胸部放疗。放化疗后疗效达完全缓解或部分缓解的患者，可考虑行PCI（2A类推荐证据）。

（c）ECOG PS评分3～4分（非SCLC所致）患者：推荐最佳支持治疗。

二、广泛期SCLC患者的一线治疗（图11）

1. 无症状或无脑转移的广泛期SCLC患者的治疗：

（a）ECOG PS评分0～2分患者：推荐依托泊苷和卡铂联合阿替利珠单抗 或者依托泊苷和铂类联合度伐利尤单抗 （1类推荐证据）或化疗。

ECOG PS评分3～4分（由SCLC所致），推荐化疗。方案包括EP方案（依托泊苷+顺铂）（1类推荐证据）、EC方案（依托泊苷+卡铂）（1类推荐证据）、IP方案（伊立替康+顺铂）（1类推荐证据）、IC方案（伊立替康+卡铂） （1类推荐证据）、依托泊苷+洛铂（2A类推荐证据）。化疗后疗效达完全缓解或部分缓解的患者，如果远处转移灶得到控制，且一般状态较好，可以加用胸部放疗（2A类推荐证据）；酌情谨慎选择PCI（2A类推荐证据）。

（b）ECOG PS评分3～4分（非SCLC所致）患者：推荐最佳支持治疗。

2. 局部症状的广泛期SCLC患者的治疗：

（a）上腔静脉综合征：临床症状严重者推荐先放疗后化疗（2A类推荐证据）；临床症状较轻者推荐先化疗后放疗（2A类推荐证据），同时给予吸氧、利尿、镇静、止痛等对症治疗。局部放疗的放射野应包括原发灶、整个纵隔区及两锁骨上区，要将上腔静脉包括在照射野内；放疗初期可能出现局部水肿加重，必要时可使用激素和利尿剂辅助治疗；首次化疗应具有冲击性。放化疗结束后，根据患者具体情况决定是否行PCI（2A类推荐证据）。

（b）脊髓压迫症：如无特殊情况，患者应首先接受局部放疗，控制压迫症状，并给予EP方案、EC方案、IP方案或IC方案化疗（2A类推荐证据）。由于脊髓压迫症的患者生存时间较短，生命质量较差，所以对于胸部放疗和PCI的选择需综合考量多方因素，慎重选择（如完全缓解或部分缓解的患者可以放疗），但通常不建议手术减压治疗。

（c）骨转移：推荐EP方案、EC方案、IP方案或IC方案化疗+局部姑息外照射放疗±双磷酸盐治疗（2A类推荐证据）；骨折高危患者可采取骨科固定。

（d）阻塞性肺不张：推荐EP方案、EC方案、IP方案或IC方案化疗+胸部放疗（2A类推荐证据）。2个周期化疗后进行放疗是合理的，其易于明确病变范围，缩小照射体积，使患者能够耐受和完成放疗。

3. 脑转移患者的治疗：

（a）无症状脑转移患者：全身化疗结束后接受全脑放疗（2A类推荐证据），治疗后疗效达完全缓解或部分缓解的患者，可给予胸部放疗（2A类推荐证据）。

（b）有症状脑转移患者：推荐全脑放疗与化疗序贯进行（2A类推荐证据），治疗后疗效达完全缓解或部分缓解的患者，可给予胸部放疗（2A类推荐证据）。

三、SCLC患者的PCI

制定PCI的治疗决策时应与患者和家属充分沟通，根据患者的具体情况，权衡利弊后确定。

对于完全切除的局限期SCLC，根据实际情况决定是否接受PCI治疗（2A类推荐证据）；

对于获得完全缓解、部分缓解的局限期SCLC，推荐PCI（2A类推荐证据）；

对于广泛期SCLC，酌情考虑PCI（2A类推荐证据）。

不推荐年龄＞65岁、有严重的合并症、PS评分＞2分、神经认知功能受损的患者行PCI。

PCI应在化放疗结束后3周左右时开始，PCI之前应行脑增强MRI检查，如证实无脑转移，可开始PCI。PCI的剂量为25 Gy，2.5 Gy/次。

四、二线治疗（图12）

1. 一线治疗后6个月内复发的ECOG PS评分0～2分患者：

推荐选择静脉或口服拓扑替康化疗（2A类推荐证据），也可推荐患者参加临床试验或选用以下药物，包括伊立替康（2A类推荐证据）、紫杉醇（2A类推荐证据）、多西他赛（2A类推荐证据）、长春瑞滨（2A类推荐证据）、吉西他滨（2A类推荐证据）、替莫唑胺（2A类推荐证据）、环磷酰胺联合多柔比星及长春新碱（2A类推荐证据）。ECOG PS评分2分的患者可酌情减量或应用生长因子支持治疗。

2. 一线治疗后6个月以上复发患者：选用原一线治疗方案。

五、三线治疗

推荐安罗替尼口服（1类推荐证据）。

六、 老年SCLC患者的治疗

对于老年SCLC患者，不能仅根据年龄确定治疗方案，根据机体功能状态指导治疗更有意义。如果老年患者有日常生活自理能力、体力状况良好、器官功能相对较好，应当接受标准联合化疗（如有指征也可放疗），但因老年患者可能出现骨髓抑制、乏力和器官功能受损的概率更高，所以在治疗过程中应严密观察，以避免过高的风险。

参考文献：

[1]. Jie Wang,Ying Cheng, et al., Lancet Oncol 2022；

DOI:https://doi.org/10.1016/S1470-2045(22)00224-8

[2]. 《CSCO指南大家说丨程颖教授：积跬步至千里，中国小细胞肺癌拨云睹日》，https://mp.weixin.qq.com/s/wFo6rvHHb9Ac4NVFxpoVqA

[3]. Evans WK,et al. J Clin Oncol,1985 Nov;3(11):1471-7

[4]. Hanna N, et al. J Clin Oncol,2006 May 1;24(13):2038-43

[5]. Jordan EJ. Et al. Cancer Discov 2017 Jun;7(6):596-609

[6]. Schutze AB, et al.Cancers (Basel) 2019 May 17;11(5):690

[7]. https://mp.weixin.qq.com/s/68HKF5hBhRsy3qrYFg82cw

[8]中华医学会肺癌临床诊疗指南（2022版）

——本期完——

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