原标题：发现治疗器官移植慢性排斥新方法，匹兹堡大学团队研究登Science子刊

移植排斥是移植接受者的免疫系统攻击移植器官或组织的过程，慢性排斥反应是器官移植失败的主要原因。在许多情况下，目前慢性排斥反应的标准治疗是再移植。

近日，来自匹兹堡大学的研究人员在肾移植小鼠模型中发现了一种导致器官移植失败（慢性排斥）的免疫细胞，并发现了可以治疗靶向以改善患者预后的途径。相关文章以题为“ Tissue-resident memory T cell maintenance during antigen persistence requires both cognate antigen and interleukin-15 ”发表在 Science Immunology 期刊。

根据公开数据，83.9% 的 65 岁以上 LDKT（活体肾移植） 接受者在移植后 5 年仍然存活。18 至 35 岁人群的 5 年生存率更高，为 97.8%。与其他原因相比，因糖尿病导致肾衰竭的人的 5 年生存率最低，为 88.3%。LDKT 接受者的 5 年生存率高于同龄 DDKT（已故供体肾脏捐赠） 接受者。LDKT 接受者也倾向于花更少的时间进行透析。

“在实体器官移植中，肾移植一年的结果非常好，免疫抑制药物可以处理急性排斥反应的问题，”共同作者 Fadi Lakkis 医学博士说，“但随着时间的推移，这些器官通常会因为一种称为慢性排斥反应而开始衰竭，而目前的药物治疗似乎也无济于事。了解这个问题是我们研究的动机。”Fadi Lakkis 是匹兹堡大学外科、免疫学和医学杰出教授，他的研究领域是人类免疫学、同种异体移植物排斥反应的先天性和适应性机制。

▲图 | Fadi Lakkis（来源：匹兹堡大学官网）

此前， Lakkis 和他的同事已经证明，一种称为组织驻留记忆 T 细胞的免疫细胞会导致慢性排斥反应。像所有记忆 T 细胞一样，这类细胞通过识别称为抗原的特定特征来“记住”以前遇到的威胁。但与大多数在血流中循环的记忆 T 细胞不同，组织驻留记忆 T 细胞存在于器官内。

在这项新研究中，第一作者、匹兹堡大学医学科学家培训项目学生 Roger Tieu 博士发现了两个因素可以随着时间的推移维持肾移植物中的常驻记忆 T 细胞。第一个是抗原本身——T 细胞用来将供体移植物识别为外来物的分子。由于常驻 T 细胞驻留在肾移植物内，因此它们不断暴露于此类抗原。第二个因素是细胞因子或炎症信号蛋白，称为 IL-15。

这个过程的另一个关键是另一种称为树突状细胞的免疫细胞，它捕获抗原和 IL-15，并将它们呈递给常驻记忆 T 细胞上的受体。树突状细胞对于激活多种类型的免疫细胞和协调免疫反应至关重要。

当研究人员耗尽树突细胞或阻断它们呈递抗原或 IL-15 的能力时，他们发现常驻记忆 T 细胞的数量和功能有所下降。

“抗原和 IL-15 是 T 细胞维持所必需的，”共同作者、医学博士、匹兹堡大学外科助理教授 Martin Oberbarnscheidt 说，“如果你移除其中任何一个，常驻记忆细胞的数量就会减少。在移植患者中，去除抗原是不可行的，因为它遍布整个供体器官，但靶向 IL-15是临床可转化的。”

事实上，当研究人员用阻止 IL-15 与其在 T 细胞上的受体结合的抗体阻断 IL-15 信号时，他们发现小鼠肾脏受体的移植物存活率大大延长。

研究人员希望这些发现可以为临床试验奠定基础，以测试移植患者的抗体，以最大限度地减少慢性排斥反应。阻断 IL-15 信号可以更精确地靶向移植物内的常驻记忆 T 细胞，同时最大限度地减少对全身其他 T 细胞的整体免疫抑制。

参考资料：

1. https://www.science.org/doi/10.1126/sciimmunol.add8454

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