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阿替普酶是目前唯一1种在急性缺血性卒中治疗中表现出优于安慰剂的溶栓药物，并且仍然是唯一获得许可的全身再灌注治疗药物。

前言

静脉溶栓是治疗急性缺血性卒中的一种方法，阿替普酶是目前唯一获得所有监管机构批准的溶栓药物。临床常规使用静脉溶栓治疗急性缺血性卒中已经超过25年，在此期间一直强调提高溶栓药物的疗效和安全性，引发了对急性缺血性卒中系统再灌注治疗的进一步研究。

在过去的5年中，由于替奈普酶给药更方便(与阿替普酶相比)，且报道对大血管闭塞引起的急性缺血性卒中的疗效更好，替奈普酶成为最有可能替代阿替普酶的溶栓药物。替奈普酶试验的成功重新激起了人们对开发新型溶栓药物的兴趣。全身再灌注治疗现在仍是急性缺血性卒中治疗研究的一个主要领域。除了开发越来越有效和越来越安全的溶栓药物外，预防静脉溶栓后血管再闭塞的策略、提高再通和改善患者预后的辅助治疗也在研究中。治疗策略从专注于大血管再通逐渐发展到针对组织再灌注和机械取栓术前后持续存在于脑循环中的微血栓研究。

由于两个原因，临床和研究对开发更好的全身再灌注治疗的兴趣有望在未来几年继续复苏。首先，远程医疗的普及—提供对患者的远程评估—可以提高符合接受静脉溶栓治疗的个体患者的识别。其次配备了急性缺血性卒中早期诊断和治疗的必要设备的卒中移动单元数量增加，缩短患者从症状发作到治疗的时间。此外获得先进神经成像的机会增加，延长了部分患者静脉溶栓的可用时间窗。

在这篇综述中，我们讨论了目前溶栓药物和辅助治疗的最新研究。我们还总结了目前在院前急救、时间窗延长和血管内取栓前静脉溶栓的证据。

急性缺血性卒中的静脉溶栓治疗

1995年静脉溶栓作为急性缺血性脑卒中患者的再灌注治疗方法应用临床，由于需要在症状出现后的短时间内开始治疗，因此成为医学上最需要要求时间的疾病之一。该小组总结了关于静脉溶栓的一些早期随机临床试验的缺陷和经验教训，在这些试验中将阿替普酶与安慰剂在症状出现6小时内的急性缺血性卒中患者中进行了比较。目前大多数全球卒中指南推荐在脑成像排除颅内出血后，在症状出现后4.5小时内急性缺血性卒中患者中用阿替普酶静脉溶栓。阿替普酶是第二代组织纤溶酶原激活剂(图1)，在过去的25年中，也有很多随机对照试验评估其他溶栓药物用于治疗急性缺血性卒中的疗效。

在症状发作后6小时内出现的急性缺血性卒中患者中，静脉注射阿替普酶与安慰剂的随机临床试验的经验教训

图1：用于治疗急性缺血性卒中的溶栓药物

新型溶栓药物

替奈普酶

替奈普酶是第三代溶栓药物，是阿替普酶的转基因变体，与阿替普酶相比有更强的纤维蛋白亲和力、起效速度更快、半衰期更长和更低的纤溶酶原激活物抑制剂-1的抑制作用，因此在药理学和实用性方面优于阿替普蛋白酶。替奈普酶是弹丸注射，不像阿替普酶那样需要第二静脉导管或输液泵。

在过去的5年中几项2期和3期随机临床试验比较了替奈普酶(剂量范围为0.1mg/kg-0.4mg/kg)与阿替普酶在症状出现后6小时内急性缺血性卒中患者中的安全性和有效性(表1)。试验的结果表明与阿替普酶相比，静脉注射替萘普酶可能与治疗时间更快、大血管闭塞早期再通率更高以及灌注损伤面积更小有关（图2）。特别是在3期AcT试验中，0.25mg/kg（最大25mg）静脉注射替萘普酶在3个月时与非劣效性功能结果相关（未经调整的风险差异为2.1%，95%CI–2.6至6.9；预先指定的非劣效阈值为–5%），与阿替普酶具有相似的安全性。

表1：替萘普酶和阿替普酶（0.9mg/kg）静脉溶栓治疗急性缺血性脑卒中患者的随机对照临床试验

图2：静脉注射替萘普酶再灌注成功的病例

急性缺血性卒中49岁男性患者，症状发作后97分钟内在卒中移动病房接受静脉注射替奈普酶治疗，剂量为0.25mg/kg。(A)卒中移动单元中获取的图像。(B,C)卒中移动单元治疗后42分钟在医院获得的图像。(A)CT血管造影显示M1远端闭塞(箭头)。

(B)CT血管造影显示初始闭塞处再通。

(C)CT灌注病变图未见再灌注所致残留灌注缺损。描述灌注损伤的灌注参数是到达近端大血管动脉循环的造影剂团与脑实质之间超过3s的延迟时间。

一项患者水平的荟萃分析和两项成对的荟萃分析证实了2期和3期试验的结果，包括所有大血管闭塞出现急性缺血性卒中患者。在汇集随机临床试验数据后发现与阿替普酶相比，剂量为0.25mg/kg的替萘普酶在3个月时的优良功能转归率（改良Rankin量表[mRS]0-1）评分更高（风险差异3.7%，95%CI–0.03-7.7；图3A）。但用于比较不同的急性卒中治疗较低的95%置信区间并没有超过最严格的非劣效阈值，即1.3%。这个阈值表示一种新治疗与标准治疗相比差多少才能认为是不劣于标准治疗。

剂量范围研究和3期随机临床试验的结果帮助研究人员了解用于治疗急性缺血性卒中的最合适替奈普酶的剂量。在使用0.4mg/kg剂量的研究中发现临床症状没有改善且增加全身和颅内出血的发生。在汇集随机临床试验数据后发现与0.25mg/kg剂量（1.6%，0.4–3.3；亚组差异p=0.16；图3B）相比0.4mg/kg剂量的静脉注射替萘普酶与症状性颅内出血的发生率（5.0%，95%CI0.9–11.4）在数字上更高，0.25 mg/kg的剂量似乎是安全有效的。

鉴于目前的随机试验数据，一些临床医生改变了标准临床实践，将替奈普酶的适应症外用药剂量增加到0.25mg/kg(最大25mg)。据报告没有发现安全问题。一项观察性研究的荟萃分析显示与标准剂量阿替普酶相比，接受替萘普酶静脉溶栓治疗的急性缺血性卒中患者在90天时有类似的安全性和功能结果改善。在静脉溶栓指南和当地诊疗方案中，用替奈普酶替代阿替普酶也可能是由于替奈普酶比阿替普酶具有明显的实际优势。在COVID-19爆发期间，由于急诊科工作量增加和护士人手不足，给药方便的优势对于从初级卒中中心转运到综合卒中中心和院前环境的患者尤其重要。

图3：替萘普酶和阿替普酶静脉溶栓治疗急性缺血性卒中随机试验数据的汇总分析

考虑到所有当前和未来的数据，替奈普酶的新适应症可能会在未来几年内出现。正在进行的3期随机临床试验将为静脉注射替萘普酶与阿替普酶在4.5小时内的使用提供进一步的证据（例如，ATTEST 2[NCT02814409]、TASTE[ACTRN12613000243718]、TRACE II[NCT04797013]、NORTEST-2b[NCT03854500]和BRIDGE-TNK[NCT04733742]），并与安慰剂相比，用于新的适应症，如大血管闭塞的轻型卒中，如TEMPO-2（NCT02398656），以及在延长的时间窗内大血管闭塞的患者（4.5–24小时），例如，TIMELESS（NCT03785678）、TRACE III（NCT05141305）、POST-ETERNAL（NCT05105633）和ETERNAL-LVO（NCT04454788）。大多数这些随机临床试验预计将在未来2-3年内完成。这些试验有可能将替奈普酶确立为一种新的标准溶栓药物，不仅在临床治疗中，而且在研究中，作为评估替代溶栓药物(如葡萄激酶)的未来试验的标准对照药物。

非免疫原性重组葡激酶和重组人尿激酶原

在全球一些未能开展机械取栓的地区对于大血管闭塞的患者，需要具有溶栓活性较高和安全性较高的有效药物。非免疫原性重组葡激酶和重组尿激酶原是两种具有高纤维蛋白亲和力的有前途的溶栓药物，可能满足这一需求。

葡萄激酶的最初迭代是免疫原性的，这意味着在给药时产生了针对葡萄激酶的中和IgG抗体，随后对葡激酶的氨基酸分子结构进行修饰，形成非免疫原性版本，导致抗体减少200倍。FRIDA试验是一项在俄罗斯进行的非劣效性随机对照试验，研究对象是症状出现后4.5小时内出现的急性缺血性卒中患者。目的是比较非免疫原性葡激酶（10mg，不考虑体重）和阿替普酶（0.9mg/kg）。主要功能结果终点，定义为90天时mRS评分为0–1，与阿替普酶组的40%（68/168）相比，非免疫原性葡激酶组50%（84/168）的患者比例更高（比值比[OR]1.47，95%CI0.93~2.32；p=0.10）。主要终点的绝对差异为9.5%（95%CI–1.7至20.7），较低的95%CI没有越过非劣效性界限（16%）。两组患者的症状性颅内出血发生率和死亡率相似。尽管在FRIDA试验中认为选择的16%的非劣效性边际可能是宽泛的，但该试验表明非免疫原性葡激酶并不劣于阿替普酶。与阿替普酶相比葡激酶可以单次静脉注射10mg，具有给药优势。该溶栓药物目前在俄罗斯注册用于治疗急性缺血性卒中患者，但需要在未来进行研究证实其非劣效性和适当的药物剂量。

重组人尿激酶原是一种用于治疗急性心肌梗死患者的溶栓剂。一项针对急性缺血性卒中患者的2a期剂量发现试验表明没有安全问题，一项3期非劣效性随机临床试验（PROST；NCT03541668）正在进行中。

超声增强溶栓

前期研究提供了初步证据表明阿替普酶在超声溶栓的辅助下，超声脉冲波可能会增加颅内动脉近端闭塞引起的急性缺血性卒中患者3个月时的完全再通率，改善功能预后。然而这些发现并没有得到两项大型3期随机临床试验的证实，但这些试验是在没有事先确认颅内闭塞存在的急性缺血性卒中患者中进行的。目前的国际指南不推荐急性缺血性卒中患者接受静脉溶栓治疗时增加超声辅助。一项个体患者数据荟萃分析表明在颅内动脉近端闭塞的急性缺血性卒中患者亚群中，超声溶栓比单独静脉溶栓能使完全再通的几率增加两倍。这一发现将在TRUST试验(NCT03519737)中得到验证，在该试验中符合静脉溶栓标准并正在从初级卒中中心转运到综合卒中中心的确诊大血管闭塞患者随机分配到脉冲波超声溶栓组或不接受超声治疗组。接受转院患者血管内取栓前血管造影完全再通是试验的主要终点。

静脉溶栓的辅助疗法

许多急性缺血性脑卒中患者在接受静脉溶栓和血管内取栓的再灌注治疗后仍然存在功能依赖或残疾。对于这些患者完全的再通可能发生得不够快，不足以挽救缺血脑组织。另外动脉的部分再通或毛细血管水平存在微血栓可能导致组织再灌注不完全。据报道大约20%的颅内或颅外动脉有潜在狭窄的患者会出现再闭塞。此外对于没有资格接受血管内取栓术(或可能没有机会接受该手术)的大血管闭塞患者仅接受静脉溶栓，高达75%的患者血管不可能再通，在这些临床情况下可能需要辅助治疗。

细胞保护策略

尽管血管及时再通，但组织活力的持续时间是取得良好临床结果的保障。可能影响组织活力的因素包括年龄和糖尿病以及影响侧支血流的其他情况和由缺血引发的级联损伤(如代谢耗竭、兴奋性毒性、氧化-应激和炎性反应)。细胞保护药物和策略可能通过延缓或防止脑缺血的有害影响或通过增加再灌注来延长组织活力。细胞保护策略在临床前卒中模型中取得了良好的效果，但在临床研究中一些策略与静脉溶栓联合使用时却无效。例如在一项随机试验中急性缺血性卒中患者静脉溶栓后的亚低温与正常体温对照，报告了亚低温组患者患肺炎的风险增加。Nerinetide是一种20肽，在缺血-再灌注的临床前卒中模型中显示出神经保护作用，但在该药物的3期试验中，大血管闭塞性卒中患者接受血管内取栓术的结果并没有改善。此外试验结果表明同时使用阿替普酶的患者可能会抑制治疗效果。另一项针对单独血管内取栓而不进行静脉溶栓的患者的Nerinetide试验正在进行中(ESCAPE-NEXT;NCT04462536)。另对另外两种神经保护剂otaplimastat（一种基质金属蛋白酶途径抑制剂）和3K3A-APC（一种PAR1激动剂）的初步研究表明与阿替普酶联合使用具有安全性和潜在疗效。

联合抗血栓药物提高静脉溶栓疗效

目前正在评估几种提高静脉溶栓再灌注速度、完全性和持久性的辅助策略。短效抗血栓药物依替巴肽和阿加曲班显示出特别的前景。依替巴肽通过糖蛋白IIb/IIIa受体抑制血小板聚集，阻止纤维蛋白交联。阿曲班直接与凝血酶结合以防止纤维蛋白沉积。在北美的2/3期MOST试验(NCT03735979)中，2小时输注依替巴肽和12小时输注阿加曲班作为阿替普酶或替奈普酶的辅助治疗正在进行研究。

另一种糖蛋白IIb/IIIa抑制剂替罗非班与阿替普酶一起进行24小时输注的试验正在中国的RESET试验研究(NCT05188417)。此前替罗非班已在RESCUE BT试验(ChiCTR-IOR-17014167)中进行了评估，这是一项在中国进行的3期随机临床试验。在这项试验中在血管内取栓前开始24小时静脉输注替罗非班，并与口服抗血小板治疗和可能肝素治疗联合使用。发现联合用药不能改善单独行血管内取栓术的大血管闭塞患者的功能结局，并且颅内出血发生率增加。第二项试验正在进行中，该试验在没有大血管闭塞且不符合静脉溶栓条件的患者中使用相同的策略（RESCUE BT2；ChiCTR200029502）。另一个试验(iTREMT;NCT04818944)正在研究替罗非班连续输注24小时在脑梗死(TICI)2b级(灌注≥闭塞动脉血管分布的50%)大血管闭塞患者血管造影再灌注达到溶栓的安全性和有效性。一种抗血小板糖蛋白VI的治疗性抗体-glenzocimab-也正在急性缺血性卒中患者中作为阿替普酶溶栓的补充，在2/3期ACTISAVE试验(NCT05070260)中进行研究，在1期试验中显示出安全性和耐受性。

血管内取栓术前静脉溶栓

在前期血管内取栓治疗大血管闭塞急性缺血性卒中患者的随机试验中，静脉注射阿替普酶作为联合治疗(如果患者症状出现在4.5小时内，并且符合溶栓条件)。此后的临床试验评估了前循环大血管闭塞且无静脉溶栓禁忌症的患者，在症状出现后4.5小时内，单独血管内取栓是否优于静脉溶栓后静脉内取栓。来自中国的两项随机临床试验(DIRECT-MT和DEVT)发现，单独血管内取栓并不劣于静脉内阿替普酶联合血管内取栓。然而来自日本(SKIP)、澳大利亚(DIRECT-safe)和欧洲(MR CLEAN和SWIFT DIRECT)的随机临床试验并没有发现单独血管内取栓与静脉溶栓桥接治疗后的血管内取栓相比非劣效性。然而在所有六项试验中，在患者群体、卒中原因、工作流程组织和预先指定的非劣效性范围方面都存在大量的研究间异质性，这可能解释了为什么一些试验显示非劣效性，而另一些则没有。在对这6项随机临床试验(共包括2331例大血管闭塞患者)的研究水平荟萃分析中，与桥接治疗后的血管内取栓相比，随机分配单独接受血管内取栓的患者90天良好功能结局(mRS评分为0-2)的合并未调整OR为0.93(95%CI0·79–1·10;p=0·38; I²=0%)。相应的合并风险比为0.96（95%CI0.89–1.04；p=0.30；I²=0%），风险差异为-1.9%（95%CI–5.9%至2.1%）。在荟萃分析中文献中提出的任何一个边际(即-1.3%和-5%)都不能证明非劣效性。静脉溶栓桥接治疗后血管内取栓也不优于单独血管内取栓。然而荟萃分析表明就最终修正的TICI评分2b-3而言，静脉溶栓联合血管内取栓的桥接治疗优于单独血管内取栓，但就所有颅内出血而言，桥接治疗较差。两个取栓组在症状性脑出血方面无差异。

目前的指南建议在血管内取栓前对符合溶栓标准的患者先进行静脉溶栓;然而关于这种方法的几个问题仍未得到解答。例如个体患者数据荟萃分析(如IRIS)可能确定单独血管内取栓术可能优于桥接治疗的患者亚组—例如出血并发症高风险，严重卒中综合征，颅内动脉粥样硬化性疾病相关闭塞的患者；然而在这些亚组中患者等待诊断时，延迟静脉溶栓的决定合适吗？此外需要考虑比较两种再灌注策略的成本效益分析值得注意的是，除了一项随机临床试验中的少数患者外，所有针对大血管闭塞患者的桥接治疗试验都使用阿替普酶，而不是可能更有效的替萘普酶。

院前静脉溶栓

在全球的一些地区，有卒中症状的患者可能不需要等到他们到达医院才开始治疗。已经开发出称为卒中移动单元的专业救护车，可以在院前开始静脉溶栓。这些单元配备了CT扫描仪、实验室、远程医疗连接和具有神经学专业知识的临床医生。已经进行了几项集群随机试验将移动卒中单元与医院的常规卒中治疗进行比较，研究结果表明院前溶栓是安全的，可以节省大量的时间。

两项大型非随机临床试验表明，在卒中移动单元中开始治疗可在3个月时改善功能结果。在德国柏林进行的B-PROUD研究(NCT02869386)纳入了1543例急性缺血性卒中发病后6小时内接受治疗的患者。与标准的救护车到急诊科途径相比，在卒中移动单元接受治疗的患者在3个月时残疾程度较低，这是通过mRS评分的变化来衡量的（调整后的普通OR[对于较高的mRS评分]0.71，95%CI0.58–0.86）。BEST-MSU研究是一项在美国7个城市中心进行的观察性研究，涉及1047例符合静脉溶栓治疗标准的急性缺血性卒中患者。在这项研究中，通过卒中移动单元接受治疗的患者在90天的效用改良mRS评分优于接受常规治疗的患者(改良mRS评分≥0.91的调整OR[大约对应于mRS 0 - 1]2.43, 95% CI 1.75 - 3.36)。

一项对卒中卒中移动单元治疗与常规治疗对照研究的系统综述和荟萃分析证实，在卒中移动单元接受治疗与获得良好功能结果的可能性更高（定义为mRS评分0-1；调整OR1.64，95%CI1.27-2.13）和从卒中发生到静脉溶栓的时间更短显著相关（中位数减少31分钟，95%可信区间23-39）。此外与接受常规治疗的患者相比，更多在症状出现后60分钟内符合静脉溶栓标准的患者在卒中移动单元接受静脉溶栓没有发现安全问题。鉴于这些发现，欧洲指南于2022年发布，对卒中移动单元的使用提出了一个低级别推荐(基于中等证据)，包括院前使用专业神经学专业知识管理类卒中患者。

随着卒中移动单元的普及，在卒中单元中进行的试验正在进行。在TASTE-A院前静脉溶栓试验中，104例急性缺血性脑卒中患者在卒中移动单元接受治疗，随机分配替奈普酶或阿替普酶两组，替奈普酶的早期再灌注率更高。

延长静脉溶栓的时间窗

过去5年累积的证据表明，在卒中发作后推荐的4.5小时以外通过高级影像学筛选的患者给予静脉溶栓可能有益(即时间窗延长)。此类技术包括MRI弥散加权成像-流体衰减反转恢复（DWI-FLAIR）失配或基于CT或磁共振的灌注成像。EXTEND随机临床试验是在急性缺血性卒中患者中进行的，发病时间为上次已知时间的4.5-9小时，并将阿替普酶静脉溶栓与安慰剂进行比较。如果梗死核心不大(即缺血核心

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