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平衡效应子-激动剂功能

因为FcγR参与是共刺激激动剂抗体实现最佳活性所需的关键特性，所以IgG同种型选择对于这些药物的设计是至关重要的。几乎所有研发中的共刺激激动剂抗体都是IgG同种型，能够与FcγR结合。在通常用作治疗性抗体（IgG1、IgG2和IgG4）的人IgG同种型中，IgG1和FcγR（特别是激活的FcγR）之间有最强的结合。该特性使IgG1成为诱导ADCC或CDC最有效的IgG同种型，成为设计用于诱导靶细胞杀伤抗体的同种型选择。与IgG1相比，IgG2和IgG4具有较低的FcγR（特别是FcγRIII，是负责人类ADCC的主要受体）结合潜能。IgG2和IgG4可与人FcγRII结合，IgG4可与FcγRI结合，结合亲和力低于IgG1。人的FcγR和IgG比鼠的稍微复杂一些，和人类一样，小鼠具有三种主要激活的FcγR（FcγRI、FcγRIII和FcγRIV）以及一种抑制性受体（FcγRIIB）。鼠存在三种IgG同种型（mIgG1、mIgG2a和mIgG2b），就其对激活FcγR的亲和力和诱导ADCC的潜力而言与人中的四种相反。mIgG2a与人IgG1最同源。因此，鼠mIgG2a的研究可以为人IgG1同种型提供参考。

在小鼠癌症模型中的共刺激激动剂抗体（鼠替代物）的研究可能在很大程度上受所用抗体相应同种型的影响。在某些情况下，观察到的抗肿瘤活性与所用的同种型直接相关。例如，在使用OX40和GITR靶向鼠替代激动剂抗体的小鼠中观察到的抗肿瘤反应取决于使用激动剂抗体的mIgG2a变体。这是由于mIgG2a具有与激活的FcγR结合并通过ADCC机制耗尽调节性T（Treg）细胞的能力，因为在缺乏激活FcγR的小鼠中抗肿瘤活性受到严重损害。这些激动剂抗体在小鼠模型中优先消耗Treg细胞的独特能力是由于OX40和GITR在肿瘤内的Treg细胞群中高表达，表明人OX40和GITR抗体（其中许多是IgG1）的治疗效果与这些药物通过ADCC消耗肿瘤内Treg细胞群的能力有关。这种机制也可以考虑用于其他IgG1共刺激激动剂抗体，推测其中一些共刺激激动剂抗体可以通过双重机制起作用，即除了通过其他免疫细胞（特别是Treg细胞）的ADCC耗竭外，还有一些免疫细胞群的激动剂激活。OX40和GITR激动剂抗体均可以通过该细胞群中的直接共刺激受体激活来逆转Treg细胞的抑制功能。OX40和GITR激动剂抗体的Treg细胞抑制，无论是通过靶向抑制还是ADCC耗尽，预计都将有益于癌症治疗。

在癌症患者中开发免疫激动剂抗体的关键问题是在人肿瘤中是否也观察到在鼠肿瘤模型中观察到的肿瘤内Treg细胞过度表达的相同窗口。最近一些以人类肿瘤中免疫共刺激受体表达为特征的研究表明，某些情况下肿瘤内的Treg细胞存在某些受体的高表达，但这并不是所有共刺激受体共有的特征。因此，我们在确定癌症患者中免疫细胞活化与免疫细胞耗竭的相对影响时需要密切关注受体的表达情况，特别是对IgG1的共刺激激动剂而言。即使患有相同类型的癌症，患者之间的免疫环境也可能有很大差异，因此基于患者的免疫谱来选择有效的激动剂抗体可能会变得至关重要。

图6：受体超聚体形成的最佳化学计量学

理论上，为了实现最大的受体超聚体形成，需要合适摩尔当量的抗体和受体以促进抗体和受体之间的不间断桥接。在受体丰度远远超过抗体浓度的情况下，由于缺乏抗体而导致桥接不足，导致具有2：1化学计量的分离的受体-抗体复合物（图上部）。在相反的情况下，抗体浓度远远超过受体，这也将导致次优的抗体-受体桥接，导致具有1：2化学计量的分离的复合物（图下部）。而等摩尔量的抗体和受体会导致最佳的、不间断的受体桥接和超聚体的形成（图中部）。从机理上讲，该模型与免疫共刺激受体的已知结构功能关系非常吻合。

结语

受体占用-功能关系和抗体同种型选择是激动剂抗体设计中的两个关键问题，深入研究受体占用-功能关系对于临床治疗时药物的剂量选择具有重要参考意义，同时基于患者的免疫谱来选择相应同种型的激动剂抗体及抗体组合对于肿瘤精准治疗也是非常重要的补充，有助于最大化治疗效果和最小化副作用。

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