二

GLP-1R激动与GIPR拮抗共轭多肽药物

近期，Nature Metabolism杂志发表了新型双功能分子药物——GLP-1R激动与GIPR拮抗的共轭多肽药物AMG 133在肥胖患者中进行的一项随机双盲、安慰剂对照的I期临床试验[1]（NCT04478708）令人鼓舞的研究结果（图1）。该研究为AMG 133的首次人体试验，分为单次给药剂量递增和多次给药剂量递增两期，旨在评估AMG 133在肥胖和非糖尿病人群中的安全性、耐受性以及药代动力学（PK）和药效学（PD）特征。

参与者按3:1比例随机分配接受AMG 133或安慰剂治疗。单次给药剂量递增试验在6个队列中对AMG 133在21~840 mg剂量范围内进行了评估。基于单次给药剂量递增队列研究的数据，多次给药剂量递增试验在3个队列中评估的剂量范围为140~420 mg，每4周在第1、29和57天给药。在其他参与者给药之前，试验哨兵组至少观察48小时，前提是研究者评估没有安全性或耐受性问题。根据安全性和实验室数据，前一个队列的给药方案被推荐为安全且耐受性良好，随后的队列在至少15天内给药。AMG 133或匹配的安慰剂采取腹部注射给药。

研究主要终点是受试者治疗引发的不良事件（TEAE）的发生率、实验室结果、生命体征和12导联心电图的变化。基于Amgen标准分级量表评估TEAE严重程度，将其分为轻度（意识到症状，但容易耐受）、中度（不适足以干扰日常活动）和重度（丧失工作能力或无法进行日常活动）。次要终点为AMG 133 PK参数，包括峰浓度（tmax）和半衰期（t1/2）。探索终点为PD参数，包括空腹血糖、胰岛素、C肽、胰高糖素、游离脂肪酸、血脂、糖化血红蛋白（HbA1c）浓度以及体重、腰围、体重指数（BMI）的变化。

多次给药剂量递增队列研究结果显示，第85天（约3个月）时，与基线相比，接受低剂量（140 mg，每4周给药一次）和高剂量（420 mg，每4周给药一次）的两组受试者，体重分别平均下降7.2%和14.5%。治疗期结束后，受试者仍保持相当程度的体重降幅，最长可达150天（图1）。

图1. AMG 133在人体试验中的药代动力学和药效学特征

在安全性方面，试验中大多数TEAE都是轻微和短暂的。大多数TEAE与胃肠道相关，最常见的是恶心和呕吐。基于这些数据，研究人员计划明年年初启动Ⅱ期临床试验，以进一步研究AMG 133的特性。

三

2023年新型减重药物研发的突破性进展

高血糖或正常血糖状态下，GLP-1R激动剂能够减少食物摄入，延缓胃排空，增强进食刺激的胰岛素释放，抑制胰高糖素分泌。因而，GLP-1R激动剂能够安全降糖且减轻体重。2021年，FDA批准司美格鲁肽作为饮食和运动的补充来治疗肥胖症。司美格鲁肽对肥胖患者的治疗作用（Semaglutide Treatment Effect in People with obesity，STEP）项目系列研究旨在评估司美格鲁肽2.4 mg用于减重的有效性和安全性，以及对心脏代谢参数和相关肥胖合并症的影响。

2023年，减重药物研发领域出现了令人兴奋的进展。SURMOUNT系列研究结果陆续发布，显示GLP-1R和GIPR双重激动剂替尔泊肽在肥胖患者中一致的有效性，体重降幅可达25%。GLP-1R+GIPR+GCGR三重激活剂瑞他鲁肽的Ⅱ期临床试验结果公布，显著降低肥胖患者体重达24%。头对头比较CagriSema与司美格鲁肽减重效果的临床试验显示，CagriSema优于司美格鲁肽2.4 mg，进一步降低体重达20%。GLP-1R激动剂小分子口服制剂奥格列龙的Ⅱ期临床试验结果也显示出降幅达15%的减重效果。奥格列龙研发取得的进展对不能接受注射药物的肥胖患者具有重要意义。

更令临床医师和超重/肥胖患者充满期待的是，2023年8月9日公布的Ⅲ期临床试验SELECT研究结果显示，每周一次2.4 mg司美格鲁肽皮下注射可使动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）合并超重或肥胖患者发生主要心血管不良事件（MACE，包括心血管死亡、非致死性卒中和非致死性心肌梗死）风险下降约20%。STEP-HFpEF研究预设亚组分析结果显示，在伴射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）的肥胖患者中，司美格鲁肽改善症状和运动耐力疗效不受左室射血分数（LVEF）的影响。这提示，对于肥胖患者，尤其合并HFpEF者，选用该药能够实现减重与改善生活状态的目标。这两项心血管结局临床试验证实，对合并心血管疾病的超重/肥胖患者，使用司美格鲁肽不仅能够减轻体重，更重要的是显著减少各种心血管不良事件和住院需求，改善患者的预后和生活质量。

四

AMG 133初步临床试验结果的价值

GIP亦能促进食物刺激的胰岛素释放，并提高脂质清除率，但在禁食或低血糖时可刺激胰高糖素分泌。胰高糖素的基本生理作用是在进餐间歇期间促进肝糖原转化为葡萄糖释放入血，保证机体细胞能量底物葡萄糖的供应，并在血糖水平升高时刺激胰岛素分泌。胰高糖素能够显著降低食欲，增加能量消耗，减慢胃肠蠕动，促进肝脏脂肪酸氧化和脂肪分解。进食后，胰高糖素与GIP及GLP-1共同调控营养物质的存储和清除。GLP-1R类药物可通过降低循环葡萄糖水平克服GIP的耐药性，GIPR信号传导又可减少GLP-1R激活带来的不良反应。因此，GIPR/GLP-1R双重药物成为降糖及减重药物开发的热门方向。SURMOUNT-1研究显示，GIPR/GLP-1R双重激动剂替尔泊肽治疗合并超重或肥胖的2型糖尿病患者72周，能够获得减重22.5%的疗效。这表明，GIPR激动效应能够进一步增强GLP-1R的治疗效果。

与临床上多款GIPR/GLP-1R双重激动剂机制有所不同，AMG 133是一种双特异性GIPR拮抗和GLP-1R激动分子，它在抑制GIPR的单克隆抗体上偶联了GLP-1类似物。这款正在研发中的药物可以在激活GLP-1R的同时抑制GIPR活性，从而调节与肥胖症和代谢失调相关的多个信号通路。其中，激活GLP-1R可延缓胃排空和抑制食欲，进而达到减重效果。另外，许多遗传流行病学研究显示，不同种族背景人群的BMI下降皆与GIPR表达量低有关。

之所以逆势而行，AMG 133研发团队在Nature Metabolism杂志上曾专门对靶向GIPR开发激动剂还是拮抗剂发表长篇专论。文章提到，当与GLP-1R激动剂联合使用时，GIPR激动剂与拮抗剂均可导致协同减重。人类和小鼠遗传学支持GIPR拮抗治疗，而GIPR/GLP-1R共激动剂的临床前和临床药理学支持GIPR激动方法，但目前解释GIPR激动剂和拮抗剂类似作用的分子机制尚未确定。

在临床前模型中，GIPR激动剂或GIPR拮抗剂联合GLP-1R激动剂对体重减轻的影响大于单独使用任何一种治疗策略联合GLP-1R激动剂的预期叠加效应，这提示两种靶向机制之间存在协同效应。Gipr-/-和Gipr-/-β细胞小鼠的离体胰岛通过增强cAMP积累，对GLP-1刺激的胰岛素分泌的敏感性增加，表明在缺乏Gipr的β细胞水平上对GLP-1R激动作用更敏感。这一结果为采用GIPR拮抗剂联合GLP-1R激动剂作为双通道药物的研发思路提供了参考。

此外，有证据表明两种GPCR存在相互作用，并有理论支持GPCR的二聚化可以调节受体功能。GIPR和GLP-1R的异源二聚化已在重组细胞中获得证实：当与GLP-1R共表达时，缺乏n-糖基化的GIPR突变体的表面表达和功能得以恢复，这表明在成熟过程中可能发生了GIPR/GLP-1R二聚体的形成，这也可能是GIPR治疗与GLP-1R激动剂协同作用的一种解释。

尽管GIPR拮抗剂或激动剂对体重减轻的分子和生理机制尚不清楚，对于同一目标，这两个方向如何在临床上发挥作用仍有待研究，但对于广大的超重/肥胖患者人群来讲，AMG 133的初步临床试验结果无疑是令人欣喜的。这也是以肠促胰素为代表的AOM研发的又一重要突破，AMG 133的研发不仅对临床减重治疗、糖尿病治疗和管理意义重大，而且对进一步探索和理解机体能量代谢、体重调控、不同细胞信号机制之间的交互作用、GIPR功能调控及其病理生理意义等均具有重要的科学意义。

参考文献：1. Véniant MM, et al. A GIPR antagonist conjugated to GLP-1 analogues promotes weight loss with improved metabolic parameters in preclinical and phase 1 settings. Nat Metab. 2024 Feb; 6(2): 290-303.

专家简介

李勇

复旦大学医学院内科学教授

复旦大学附属华山医院内科学（心血管病学）主任医师

复旦大学博士研究生导师

中国高血压联盟副主席

中国国家心血管病专家委员会委员

国家心血管病专家委员会心血管代谢医学专业委员会常务委员

中华医学会心血管病学分会高血压学组委员

中国医师协会高血压专业委员会常务委员

中国医师协会心力衰竭专业委员会常务委员

中国医师协会心血管内科医师分会第一、二、三届委员会委员

上海医学会心血管病学会委员、高血压学组组长

Fellow of the European Society of Cardiology (FESC)

高稳

复旦大学附属华山医院心内科主治医师

欧洲心脏病年会基础科学委员会成员

哈佛大学全球研究学者

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（来源：《国际循环》编辑部）返回搜狐，查看更多