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*仅供医学专业人士阅读参考

患者血糖水平突升至近30 mmol/L！

撰文 |会飞的pang zi

近年来，免疫检查点 抑制剂（ICIs）在抗肿瘤治疗领域可谓是炙手可热，值得注意的是，ICIs为肿瘤患者带来显著生存获益的同时，也可能对患者本身的免疫平衡造成损害，从而引发患者产生免疫相关不良反应。

若ICIs对患者胰岛功能造成损伤，则极易引发患者出现不可逆的糖尿病（DM），甚者可出现糖尿病酮症（DK）或糖尿病酮症酸中毒（DKA）。

虽然DM是ICIs治疗中较少见的免疫相关不良反应（irAEs），发生率仅0.2%~1.0%左右，但随着ICIs在临床应用日益广泛，少见不良反应的发生率正逐渐增多。

此前，天津医科大学总医院便有两例患者因接受ICIs导致引发DM。 面对这种罕见的不良反应，临床医 生要如何为 患者进行下一步治疗？ 临床上有什么办法可以预测并降低患者在接受ICIs治疗时引发DM的风险？ 医学界肿瘤频道特别邀请天津医科大学总医院肿瘤内科主任钟殿胜教授，对患者的诊疗经过、临床决策进行分享。

患者病例放在抽屉里

点此拉开抽屉，查看病例

病例不小心沾水，部分内容模糊了！

临床医生该如何为患者进行下一步治疗用药？别急，接着往后看。

众所周知

ICIs引发DM的机制与表现

众所周知，PD-L1除表达于肿瘤细胞外，人体内其它正常组织细胞也会存在PD-L1表达，这其中便包括胰岛细胞。一般情况下，正常组织细胞可通过表达PD-L1提示机体免疫系统避免误伤“友军”，ICIs本意是通过阻断肿瘤细胞的PD-L1表达，以达到歼灭机体内伪装成“友军”的目的，这也使得PD-(L)1抑制剂会危害患者自身免疫系统，进而致使患者出现不可逆转的胰岛β细胞损伤产生自身免疫性糖尿病（CIADM）。

有研究显示，ICIs相关DM主要见于PD-1抑制剂的治疗，少数接受PD-L1抑制剂治疗的患者会引发DM，对于接受CTLA-4抑制剂治疗引发DM的患者仅见于个别的病例报道[1]。对此钟教授表示：“虽然引发DM的几率不同，但不论是PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂亦或是CTLA-4抑制剂均可引发患者出现DM。过去DM被认为是一种比较罕见的irAE，但随着国内免疫治疗药物不断获批新适应证，临床免疫治疗药物的使用率越来越高，因接受ICIs治疗而引发DM的患者数量也在不断攀升。”

除此之外，钟教授强调：“ICIs引发患者出现的DM，以Ⅰ型糖尿病（T1DM）为主，此类患者由于胰岛素绝对匮乏而引发相关疾病，患者临床往往会出现较为凶险的临床症状，甚至可出现DK或DKA。”有数据显示，因接受ICIs治疗而引发T1DM的患者中，近四成患者为爆发型T1DM（FT1DM），患者临床表现为短时间内胰岛细胞被彻底破坏且很难恢复，表明ICIs所致DM往往具有临床表现更加凶险且不可逆的特点。

日本学者研究发现，ICIs相关性糖尿病患者的胰腺组织中，剩下的胰岛β细胞很少或几乎无法表达免疫耐受蛋白PD-L1。相关动物实验显示，PD-1与其配体PD-L1、PD-L2的相互作用对于调节CD4+与CD8+T细胞至关重要，PD-L1过表达的血小板可生成和抑制活化CD8+T细胞以保护胰岛β细胞，若阻断PD-1免疫通路可引起小鼠出现糖尿病。相关学者在非肥胖糖尿病小鼠模型中进一步观察到，PD-1抑制剂能在成年小鼠中迅速诱导T1DM[2-5]。

图1 PD-L1过表达血小板保护β细胞的示意图

此两例患者分在接受PD-L1单抗与PD-1单抗 的治疗后出 现血糖迅速升高的情况，其中“患者二”更是在接受PD-1单抗联合（点击获取完整用药信息）方案两个周期的治疗后，出现了严重的不良反应。彼时患者临床表现出呕吐、夜间出现呼吸困难、意识不清并逐渐昏迷的不良反应。急诊化验显示，尿酮体4+、血气pH值6.98、血糖29.8 mmol/L、C肽 /阅读下一篇/ 返回网易首页 下载网易新闻客户端