中华医学会妇产科学分会产科学组中华医学会围产医学分会

通信作者：杨慧霞，北京大学第一医院妇产科100034，Email：[email protected]；

胡娅莉，南京大学医学院附属鼓楼医院妇产科210008，Email：[email protected]；

刘兴会，四川大学华西第二医院妇产科，成都610041，Email：[email protected]

选自：中华妇产科杂志2020 年5月第55 卷第5期

【摘要】

乙型肝炎病毒（HBV）母婴传播是我国慢性乙型肝炎（乙肝）的主要原因，预防HBV母婴传播是控制慢性乙肝的关键。本指南在《乙型肝炎病毒母婴传播预防临床指南（第1版）》基础上，更新了推荐建议，主要包括：（1）所有孕妇产前需筛查乙肝血清学指标；（2）HBsAg阴性母亲，其新生儿按“0、1、6月”方案接种乙肝疫苗，通常不需使用乙肝免疫球蛋白（HBIG）；（3）HBsAg阳性母亲，其新生儿出生后12 h内（越快越好）肌内注射1针HBIG，并同时肌内注射第1针乙肝疫苗（越快越好），1月和6 月龄分别接种第2针和第3针疫苗；（4）为进一步减少母婴传播，孕妇HBV DNA>2×105 IU/ml或HBeAg阳性，从妊娠28~32周可开始服用抗病毒药物，分娩当日停药；（5）不推荐以减少HBV母婴传播为目的的剖宫产术。

DOI: 10.3760/cma.j.cn112141-20200213⁃00101

乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）母婴传播是我国慢性乙型肝炎（乙肝）的主要原因，预防HBV母婴传播是控制慢性乙肝的关键。诊断HBV感染的主要依据是HBsAg阳性。所有孕妇均需在产前检测HBsAg和其他乙肝血清学指标，目前，我国育龄期妇女HBsAg 的总体阳性率为5%~6%。HBsAg 阳性孕妇的新生儿是HBV 感染的高危人群，务必在出生后12 h内（越快越好）肌内注射乙肝免疫球蛋白（hepatitis B immunoglobulin，HBIG）和乙肝疫苗，即联合免疫预防接种。而HBsAg阴性孕妇的新生儿通常仅需接种乙肝疫苗。

中华医学会妇产科学分会产科学组于2013年发表了《乙型肝炎病毒母婴传播预防临床指南（第1版）》［1］，对促进我国HBV母婴传播预防措施的落实，减少母婴传播发挥了重要作用。近年来，在预防HBV母婴传播方面取得了较多进展，中华医学会妇产科学分会产科学组和围产医学分会组织相关专家，以妊娠前、妊娠期、分娩和分娩后这一临床时间顺序为主线，在第1版指南的基础上进行了修订，形成了本指南。

一、HBV感染的临床诊断

1.诊断标准

孕妇HBsAg阳性，诊断为HBV感染。

2. 相关名词含义

（1）慢性HBV感染，即HBsAg阳性持续>6个月，肝功能正常，既往称慢性HBV携带。

（2）慢性乙肝，即HBsAg阳性，肝功能异常且排除其他原因。慢性HBV感染与慢性乙肝为动态性疾病，慢性HBV感染者出现肝功能异常时，即使无临床表现，也已转为慢性乙肝。因此，慢性HBV感染者每6~12个月需复查病毒学指标、肝功能、AFP和肝脏B超等。

3. 乙肝血清学指标的临床意义

乙肝血清学指标包括HBsAg 和乙肝表面抗体（抗-HBs）、HBeAg和乙肝e抗体（抗-HBe）及乙肝核心抗体（抗-HBc），俗称“乙肝两对半”，可判断有无HBV感染和有无免疫力，其诊断意义见文末附表。HBsAg阳性即为HBV感染，HBeAg阳性说明病毒水平高；抗-HBs是中和抗体，阳性［≥10 IU/L（即mIU/ml）］即具有保护力。国产定性试剂检测即使抗-HBs弱阳性，其定量几乎都≥10 IU/L（即mIU/ml）。孕妇抗-HBs阳性，因母体IgG抗体能主动通过胎盘，故新生儿出生时抗-HBs也阳性。

4. HBV DNA定量检测

荧光实时定量PCR技术检测外周血HBV DNA水平，即病毒水平，可反映病毒复制是否活跃。通常认为HBV DNA>2×105kIU/L（即IU/ml），病毒复制活跃，称高病毒水平，也称高病毒载量。孕妇HBsAg阳性，就存在病毒复制，有传染性。部分HBsAg阳性者HBV DNA水平低于检测下限，是因为检测方法不够灵敏，不能检测到低水平的病毒，而不是没有病毒，不是真正“阴性”。

5. 乙肝血清学指标与HBV

DNA水平的关系

HBsAg阳性和（或）HBeAg阴性（俗称“小三阳”）孕妇，病毒复制不活跃，HBV DNA中位水平2×105 kIU/L（即IU/ml）的比例约1%；HBsAg和HBeAg双阳性（俗称“大三阳”）孕妇，病毒复制活跃，中位HBV DNA的水平为107~108 kIU/L（即IU/ml），>2×105 kIU/L（即IU/ml）者的比例约90%［2-3］。因此，HBeAg阳性者传染性强，易发生母婴传播。无条件行定量检测HBV DNA时，如HBeAg阳性，则可视为高病毒水平。

6. 脐带血或新生儿检测

即使脐带血或新生儿外周血HBsAg阳性和（或）HBV DNA阳性，仅能确定暴露于病毒，而不能确诊宫内感染或母婴传播［4-5］，两者均阴性也不能排除母婴传播［4］。不建议检测脐带血或新生儿外周血乙肝血清学指标。

二、HBV母婴传播

HBV母婴传播，指母体病毒进入子代，且在其体内复制繁殖，造成慢性HBV感染。HBV本身不直接致病，不引起胎盘损伤，通常不能通过胎盘，真正的宫内感染非常罕见，母婴传播预防失败并不说明是宫内感染［6］。

1. 母婴传播的主要危险因素

孕妇高病毒水平，即HBV DNA水平>2×105 kIU/L或HBeAg 阳性。

2. 母婴传播的时机

通常发生在分娩过程和产后，宫内感染非常罕见。产程中（包括剖宫产术中），胎儿或新生儿暴露于母体的血液和其他体液中，病毒可进入新生儿体内；新生儿出生后与母亲密切接触，也可发生传播。

3. HBsAg阳性父亲的精液中可存在病毒

但精子细胞中无病毒，精液中的病毒也不能感染卵母细胞，HBV不能感染受精卵而引起子代感染。

三、慢性HBV感染妇女的妊娠时机

慢性HBV感染妇女计划妊娠前，最好由感染科或肝病科医师评估其肝脏的功能和全身状况，明确是否存在肝纤维化或肝硬化。见表1。

1. 无乏力、食欲减退等肝炎临床表现、肝功能正常、无肝纤维化或肝硬化者可正常妊娠。

2. 肝炎活动时，即有临床表现和（或）肝功能异常者，需暂时避孕，首先采取休息等治疗，暂不用抗病毒药物，临床表现消失，肝功能正常且稳定3个月后再妊娠。上述治疗3个月无效，需要抗病毒治疗，待肝功能正常后再妊娠。

3. 有生育需求但因乙肝活动需要抗病毒治疗的药物选择：有生育需求的慢性乙肝妇女，有抗病毒治疗适应证时，首选不易产生耐药的替诺福韦酯（妊娠B类药），待肝功能正常后再妊娠，同时继续服药。该药用于预防HIV母婴传播时，不增加新生儿出生缺陷［7］。尽管如此，在使用任何抗病毒药物期间妊娠，必须充分告知药物的各种风险。

有生育需求的妇女应避免使用恩替卡韦和阿德福韦酯，因其对胎儿存在潜在的严重不良影响或致畸作用；对已经使用恩替卡韦或阿德福韦酯者，建议在妊娠前换为替诺福韦酯。抗病毒药物需要长期使用，不建议使用易产生耐药的拉米夫定和替比夫定；已使用拉米夫定或替比夫定者，最好换为替诺福韦酯。使用干扰素治疗疗程有限，停药后可妊娠，但使用干扰素期间，禁忌妊娠，必须采取避孕措施。

四、慢性HBV感染者妊娠期的管理

1. 妊娠期随访

慢性HBV感染妇女妊娠后，须定期复查肝功能，尤其在妊娠早期和妊娠晚期。首次检测肝功能正常者，无肝炎症状时，每2~3个月复查1次。如丙氨酸转氨酶（ALT）水平升高但不超过正常值2倍（400 U/L）住院治疗。绝大部分HBsAg阳性孕妇肝功能异常程度较轻，经休息等保守治疗后能好转或完全恢复。如保守治疗后肝功能异常继续加重，或出现明显临床表现，应考虑使用抗病毒治疗，首选替诺福韦酯，以预防由妊娠诱发的重型肝炎。

HBsAg阳性孕妇肝功能异常者，分娩后绝大多数可恢复正常［8］。因此，不需要对肝功能异常者进行常规抗病毒治疗，抗病毒治疗应掌握适应证。

2. 侵入性产前诊断和胎儿宫内手术是否增加母婴传播有待研究

妊娠期侵入性产前诊断包括绒毛穿刺取样术、羊膜腔穿刺术和脐静脉穿刺术。根据现有报道，对HBsAg阳性和HBeAg阴性孕妇行羊膜腔穿刺术不增加母婴传播的概率，且各项研究的结果一致［9-12］。因此，对HBeAg阴性孕妇，有行羊膜腔穿刺术指征时，不必担心HBV母婴传播。对孕妇HBeAg阳性或高病毒水平，羊膜腔穿刺术是否增加HBV母婴传播，由于研究纳入的病例数量较少，且报道的结果不一［9-12］，是否增加HBV母婴传播，尚不能提出明确建议，有待进一步研究。如果确实有羊膜腔穿刺术的指征，权衡利弊后再决定。

妊娠期行绒毛穿刺取样术、脐静脉穿刺术和胎儿宫内治疗，是否引起胎儿HBV宫内感染，尚未检索到相关报道。但这些检查或治疗，均能将母体血液成分带入胎儿体内，理论上可引起胎儿宫内感染。因此，HBsAg阳性孕妇，如果确实有侵入性产前诊断或宫内治疗的适应证，需权衡利弊后再决定。如果实施了侵入性产前诊断或胎儿宫内治疗，尽可能随访其子代，观察有无感染，同时积累证据。

3. 妊娠晚期使用HBIG不能减少母婴传播

因母体内存在大量HBsAg，绝对浓度可高达5~200 mg/L（即μg/ml）。孕妇使用HBIG，其中的抗-HBs进入母体后迅速与HBsAg结合形成免疫复合物，因此抗-HBs既不能进入胎儿，也不能降低母体的病毒水平，不能减少母婴传播。因此，妊娠晚期不应该使用HBIG［1］。

4. 妊娠晚期使用抗病毒药物预防母婴传播

（1）妊娠晚期使用抗病毒药物预防的HBV DNA的阈值：多项前瞻性临床研究表明，对HBV DNA水平>106kIU/L（即IU/ml）或HBeAg阳性孕妇妊娠晚期（妊娠28~32周）开始服用抗病毒药物，使孕妇分娩时病毒水平降低，同时新生儿正规免疫接种预防，几乎可完全阻断HBV母婴传播［13-19］。目前尚无引起母婴传播的母体病毒水平的确切阈值，在查阅国内外相关资料［3，6，13-26］的基础上，结合国产试剂检测结果综合考虑，本指南推荐以HBVDNA水平>2×105 kIU/L（即IU/ml）为口服抗病毒药物预防母婴传播的阈值。

研究证明，HBV DNA水平≤106 kIU/L（即IU/ml）的孕妇的新生儿经及时、正规的免疫预防后，几乎不发生母婴传播［3，6，9，25-26］。因此，将HBV DNA>2×105 kIU/L作为口服抗病毒药物预防母婴传播的阈值是保守的，对HBV DNA≤2×105 kIU/L（即IU/ml）孕妇无需口服抗病毒药物。HBV DNA水平≤2×105kIU/L（即IU/ml）孕妇的新生儿发生母婴传播，绝大部分是因为没有及时行正规免疫预防。因此，即使孕妇口服抗病毒药物，新生儿及时接受正规的免疫预防仍然是关键。

对不常规开展HBV DNA定量检测的地区，建议以HBeAg阳性作为口服抗病毒药物的指征，以预防母婴传播。因HBeAg阳性孕妇中，HBV DNA>2×105 kIU/L（即IU/ml）的比例约90%［2-3］。HBeAg阴性孕妇的中位HBV DNA水平40 U/L）［13］，而妊娠期未服用抗病毒药物的孕妇，20%~25%产后也出现肝功能异常［8，13］。

总体上，这些肝功能损害较轻的孕妇，经休息等保守治疗即可恢复正常［8，13］。因此，停药后出现肝功能异常时，如果无重型肝炎倾向，应首先考虑休息等保守治疗，抗病毒药物治疗应严格掌握其适应证［21-22］。

五、行剖宫产术分娩不能减少母婴传播

尽管有研究提出，对高病毒水平孕妇选择行剖宫产术能减少母婴传播［36］；但更多研究显示，行剖宫产术分娩和自然分娩的新生儿HBV 感染率比较，差异无统计学意义［37-38］。说明，行剖宫产术并不降低HBV母婴传播率。因此，本指南不推荐以预防HBV母婴传播为目的而选择剖宫产术。

六、HBV母婴传播的免疫预防

HBsAg阳性孕妇，分娩过程中其新生儿已经暴露于病毒，出生后必须尽快注射HBIG和乙肝疫苗，这是预防母婴传播的关键，即使孕妇妊娠期接受了抗病毒预防治疗。HBIG的有效成分是抗-HBs，注射后15~30 min后即开始发挥作用，我国对HBsAg阳性孕妇的新生儿提供1针免费的HBIG（100 IU）。

制备HBIG的原料为合格献血员的血液，其生产工艺与普通免疫球蛋白相同，几乎无副作用。虽然理论上可能存在过敏，但新生儿首次使用，几乎不产生不良事件，因此无使用禁忌证，即使新生儿（包括早产儿）需要抢救，也可以使用。

乙肝疫苗是将HBsAg吸附于氢氧化铝凝胶，为均匀的乳白色混悬液制剂。乙肝疫苗的安全性极高，除引起局部轻微红肿外，几乎无其他严重副作用，过敏的发生率为1/(50万~60万)，这与个体的特殊体质有关。新生儿（包括早产儿）存在窒息、吸入性肺炎等严重不良状况需要抢救时，应暂停接种乙肝疫苗，待身体状况稳定后1周可开始接种。接种第2针或第3针疫苗时，如存在发热、呼吸道（咳嗽）或消化道（腹泻）感染、其他全身性感染、不明原因烦躁、哭闹、拒奶、睡眠不佳等，需延期接种，待身体恢复后1周可接种。新生儿黄疸，但无发热、咳嗽或腹泻等感染情况，能正常喝奶、睡眠，无烦躁、哭闹等，可接种乙肝疫苗。我国国产乙肝疫苗的效果和安全性与进口疫苗完全相同。

自2000年后，我国均使用重组乙肝疫苗。新生儿和儿童使用的绝大多数疫苗含10 μg重组酵母HBsAg，少数是哺乳动物细胞HBsAg，刺激机体主动产生抗-HBs，按“0、1、6月”方案接种3针。接种第1针疫苗后，大部分婴儿抗-HBs仍为阴性或低于检测下限，接种第2针后1周左右抗-HBs阳性，即接种第1针疫苗后35~40 d可保护机体免受HBV感染；接种第3针疫苗是为了延长保护期限，可达30年以上［39-40］。普通新生儿全程接种3针疫苗后抗-HBs阳转率高达97%~100%［41］。人体主动产生抗-HBs后，具有免疫记忆，即使抗-HBs转阴，机体仍具有免疫力，再次接触HBV，也不会感染。因此，非高危人群无需加强接种乙肝疫苗［42-43］。

1. 足月新生儿的免疫预防

孕妇HBsAg阴性时，其新生儿按“0、1、6月”方案接种3针疫苗即可，不必使用HBIG。孕妇HBsAg阳性时，无论HBeAg是阳性还是阴性，其新生儿务必在出生后12 h内肌内注射HBIG（越快越好，最好在数分钟内），同时在不同部位肌内注射第1针乙肝疫苗（越快越好，最好在数分钟内）；并于1月和6月龄分别接种第2针和第3针疫苗。孕妇HBeAg阳性时，100 IU和200 IU的HBIG对新生儿的保护作用相同，仅使用100 IU的HBIG即可，无需使用200 IU［41，44］，也无需在新生儿2~4 周龄时注射第2 针HBIG，因为注射100 IUHBIG的保护期限至少可以维持42~63 d，此时已经接种了第2 针疫苗，体内已主动产生抗-HBs抗体。见表2。

采取上述联合免疫预防后，对HBeAg阴性孕妇的新生儿，保护率几乎为100%，几乎不再感染；对HBeAg阳性孕妇的新生儿，保护率为90%~97%，感染率为3%~10%［6，9，25-28］，如果在新生儿出生后1 h内使用联合预防，保护率可达97%以上，感染率2×105 kIU/L（即IU/ml）

妊娠28~32 周开始服用抗病毒药物，首选替诺福韦酯，密切观察妊娠和分娩结局，分娩当日停药。新生儿及时联合免疫预防，并随访子代，观察有无严重不良事件。孕妇HBeAg阴性或HBV DNA水平≤2×105 kIU/L（即IU/ml），无需服用抗病毒药物预防母婴传播。

5. 行剖宫产术分娩不能减少HBV 母婴传播

6. 身体状况不佳的足月儿和早产儿

母亲HBsAg 阳性，无论新生儿身体状况如何，务必在出生后12 h 内（越快越好）肌内注射1 针HBIG，身体稳定后尽早接种乙肝疫苗。

7. 家庭其他成员HBsAg 阳性

孕妇抗-HBs 阳性，无需特殊处理。孕妇抗-HBs 阴性，新生儿接种第2 针疫苗前，HBsAg 阳性（尤其HBeAg 阳性）者避免与新生儿密切接触；如果必须密切接触，新生儿最好注射HBIG；不密切接触时，新生儿不必注射HBIG。

8. 母乳喂养

无论孕妇HBeAg 阴性还是阳性，无论新生儿口腔有无损伤，均可母乳喂养。孕妇产后服用抗病毒药物，建议母乳喂养，同时观察对新生儿是否产生不良影响。

9. 新生儿随访

仅需随访HBsAg 阳性孕妇的子代，7~12 月龄时检测乙肝血清学指标。若HBsAg 和抗-HBs 都阴性，尽快再次按“0、1、6 月”方案接种3 针乙肝疫苗。孕妇妊娠期或产后口服抗病毒药物者，需观察对婴儿有无不良影响。

顾问

庄辉（北京大学基础医学院）

董悦（北京大学第一医院）

本指南的执笔专家：

周乙华（南京大学医学院附属鼓楼医院）

杨慧霞（北京大学第一医院）

胡娅莉（南京大学医学院附属鼓楼医院）

刘兴会（四川大学华西第二医院）

参与本指南讨论的专家（按姓氏笔划排列）：

丁依玲（中南大学湘雅二医院）

马润玫（昆明医科大学第一附属医院）

王子莲（中山大学附属第一医院）

王临虹（中国疾病预防控制中心慢病中心）

王前（中国疾病预防控制中心妇幼保健中心）

王潇滟（中国疾病预防控制中心妇幼保健中心）

王爱玲（中国疾病预防控制中心妇幼保健中心）

王富珍（中国疾病预防控制中心免疫规划中心）

王谢桐（山东省立医院）

朴梅花（北京大学第三医院）

乔亚萍（中国疾病预防控制中心妇幼保健中心）

刘志华（南方医科大学南方医院）

刘喆（北京大学第一医院）

孙路明（上海市第一妇婴保健院）

李力（陆军军医大学附属大坪医院）

李杰（北京大学基础医学院）

李笑天（复旦大学附属妇产科医院）

肖梅（湖北省妇幼保健院）

时春艳（北京大学第一医院）

张卫社（中南大学湘雅医院）

张为远（首都医科大学附属北京妇产医院）

陈叙（天津市中心妇产科医院）

陈敦金（广州医科大学附属第三医院）

其木格（内蒙古医科大学附属医院）

赵扬玉（北京大学第三医院）

俞惠民（浙江大学医学院附属儿童医院）

贺晶（浙江大学医学院附属妇产科医院）

贾继东（北京友谊医院）

徐友娣（南京第一医院）

程蔚蔚（上海交通大学医学院附属国际和平妇幼保健院）

漆洪波（重庆医科大学附属第一医院）

樊尚荣（北京大学深圳医院）

戴毅敏（南京大学医学院附属鼓楼医院）

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