支气管肺发育不良（Bronchopulmonary dysplasia,BPD）是早产儿最常见的慢性呼吸系统疾病，在新生儿重症监护病房中，其中约40%的重症BPD合并有肺动脉高压，临床治疗效果不佳、病死率较高。其发病机制目前主要认为是在遗传易感性的基础上，机械损伤、炎症反应、氧化应激等多方面刺激下，造成以肺泡发育阻滞和肺血管损伤为特征的慢性肺损伤。其中，肺血管损伤包括肺血管发育受阻及支气管肺发育不良相关的肺动脉高压。由于BPD的动物模型体型较小，对其血流动力学的检测较为困难，心超检测研究进行的较少，结果也不够详尽。此外，已有研究表明动力蛋白相关蛋白1（Dynamin-related protein1,DRP1）作为线粒体动力学中最重要的蛋白之一，在缺血再灌注损伤以及低氧诱导的肺动脉高压中发挥了重要的作用，而DRP1是否参与了高氧诱导的新生大鼠肺损伤尤其是相关的肺动脉高压仍未有研究报道。本研究采用80%-85%浓度的氧气建立新生大鼠BPD模型，观察其肺组织的病理变化、肺血管的发育以及肺动脉相关的超声心动图指标，测定肺组织中DRP1的蛋白表达并进行抑制干预，试图阐明DRP1表达在肺发育中的影响以及在BPD合并肺动脉高压当中的作用。　　目的：　　1.用持续14天80%-85%的高浓度氧建立新生大鼠BPD模型，观察其肺组织的病理变化，并在常氧恢复期通过超声心动图监测肺动脉相关的血流动力学变化；　　2.检测DRP1在对照组及高氧组肺组织中的蛋白表达水平以及磷酸化水平，探讨其在BPD模型中的作用；　　3.通过Mdivi-1抑制DRP1的表达，观察肺血管发育情况以及肺动脉相关心超指标的变化，试图为临床BPD合并肺动脉高压提供新的治疗靶点。　　方法：　　1.实验动物模型的建立：将60只新生大鼠在生后24小时内随机分成高氧组和对照组(每组30只)：采用高氧箱制备BPD模型，将高氧组新生鼠置于氧箱，持续吸入高氧(80-85％O2)，将对照组暴露于空气(21％O2)，其他实验控制因素相同。高氧组持续吸氧14天后置于常氧，进入恢复期。于生后3天、7天、14天收集肺组织蛋白标本。　　2.生后14天的肺组织切片通过苏木素-伊红(HE)染色观察肺组织病理结构改变并进行放射状肺泡计数（Radical alveolar counts,RAC）；通过免疫荧光染vWF观察直径小于50微米的肺微血管数量。　　3.采用Western Blotting检测高氧期内各时间点DRP1和p-DRP1在肺组织内的蛋白表达水平。　　4.高氧结束后，于生后14天、21天、28天、42天动态观察高氧组和对照组的超声心动图，监测肺动脉加速时间(Pulmonary accelerate time,PAT)、肺血管阻力指数(Pulmonary vascular resistance index,PVRi)、肺动脉峰值流速、肺动静脉内径、肺静脉峰值流速等指标的动态变化。　　5.运用线粒体分裂蛋白抑制剂1（Mitochondrial division inhibitor1,Mdivi-1）药物抑制DRP1的表达，将新生大鼠分为对照+vehicle组、对照+Mdivi-1组、高氧+vehicle组、高氧+Mdivi-1组这4组，比较肺血管发育情况以及肺动脉相关的心超指标的差异。　　结果：　　1.经过14天的持续高氧，与对照组相比，高氧组肺组织病理切片显示肺泡大小不一、数量减少、肺泡分隔减少的现象，呈现肺发育不成熟的现象；两组肺泡RAC计数结果显示，高氧组在生后14天明显减少，与对照组相比差异均有统计学意义（P＜0.01）。通过免疫荧光染出vWF阳性的血管，观察到直径小于50微米的血管数量在高氧组中明显减少(P＜0.001)。　　2.高氧组与对照组相比DRP1以及激活状态的p-DRP1（Ser616）的蛋白表达水平在7天和14天均显著升高（P＜0.05），DRP1在生后7天达到峰值而p-DRP1在生后14天达到峰值，同时计算磷酸化水平，发现在14天高氧组肺DRP1磷酸化显著增强(P＜0.001)。　　3.超声心动图结果显示，高氧组在第14天结束高氧时即出现肺动脉加速时间(PAT)的延长，并持续到生后第28天（P＜0.05）；高氧组在21天出现肺循环阻力指数（PVRi）显著升高并达到峰值，直至28天时与对照组相比仍有肺血管阻力指数的升高(P＜0.001)；肺动脉峰值流速在第21天高氧组显著升高，并持续至生后第42天(P＜0.05)；高氧组与对照组肺动脉内径无明显差异，而高氧组肺静脉内径在生后21天出现了狭窄(P＜0.05)，并伴有肺静脉峰值流速的降低(P＜0.05)；另外，二尖瓣水平的右心室腔与左心室腔的面积比（RVEDA/LVEDA）在高氧后14天即出现升高，差异具有统计学意义(P＜0.05)，并且这种升高的趋势持续到生后第21天(P＜0.01)。　　4.高氧组应用DRP1抑制剂Mdivi-1后，免疫荧光染色vWF阳性的小血管数量与高氧+vehicle组相比有明显增加（P＜0.001）；经心超监测发现，于生后第21天高氧+给药组肺血管阻力指数较高氧组显著降低（P＜0.05），于生后28天测得的肺动脉峰值流速结果显示，高氧组给药后肺动脉峰值流速降低（P＜0.001）；另外，计算生后28天的Fulton指数可得，高氧组Fulton指数较对照组显著升高，而高氧给药后，Fulton指数有所回落（P＜0.05）。　　结论：　　1.新生SD大鼠在持续吸入14天80-85%的高氧后，能构建慢性肺损伤BPD模型，且能诱导出明显的肺动脉高压的心超表现。　　2.暴露于高氧中的新生大鼠肺组织DRP1表达增强，并于高氧中期达到高峰，于高氧晚期磷酸化增强，参与BPD的病理发展过程。　　3.DRP1抑制剂Mdivi-1能通过增加肺小血管发育、降低肺血管阻力等机制对BPD合并肺动脉高压发挥保护作用。