近日，国家药品监督管理局（NMPA）官网显示，帕博利珠单抗注射液（商品名：可瑞达 ® ）的一个新适应证上市申请被 正式受理。

据悉，此次递交的适应证为 K 药 一线治疗复发或转移性头颈部鳞癌。

2019 年 6 月 11 日， 美国 FDA 基于 3 期多中心、随机对照的 KEYNOTE-048 临床研究结果同时批准两个帕博利珠单抗一线治疗 HNSCC 的适应证：

1.联合化疗（含铂化疗和 5-FU）一线治疗复发或转移性头颈部鳞癌；

2.单药一线治疗 PD-L1 阳性（CPS ≥ 1）的复发或转移性头颈部鳞癌。

欧盟和日本药品监管机构也基于 KEYNOTE-048 研究结果于 2019 年 11 月和 12 月相继批准帕博利珠单抗联和化疗，以及单药一线治疗复发或转移性头颈部鳞癌。

仅凭一个 3 期临床研究即获批两个一线适应证的案例在免疫药物的研发中至今独一无二。KEYNOTE-048 有什么不同？为什么能让 K 药单药治疗与众不同？

KEYNOTE-048 - 免疫 PK 靶

65% 的 HNSCC 会复发或转移，而对于局部复发的 HNSCC，再手术，放疗或两者联合的预后很差，与已出现远端转移的 HNSCC 相差无几；然而化疗的选择也非常有限，且预后不佳， 5 年生存率不到 5%。2008 年 EGFR 靶向治疗药物西妥昔单抗联合含铂化疗和 5-FU（EXTREME 方案）一线治疗复发或转移性 HNSCC 在全球获批，已成为全球一线治疗 HNSCC 的标准 [1] 。今年 3 月，西妥昔单抗联合含铂化疗和 5-FU 的方案在国内也获批一线治疗复发或转移性 HNSCC。

在 KEYNOTE-048 研究中，帕博利珠单抗没有效仿其在晚期肺癌临床研究中选择与一线化疗方案作为对照，而是「 更大胆」地直接选择靶向药物联合化疗药物作为 PK 对象 [2] 。

KEYNOTE-048 研究入组了 882 例复发或转移性头颈部（口咽、口腔、下咽、喉）的鳞状细胞癌患者，随机接受帕博利珠单抗单药、帕博利珠单抗联合化疗或 EGFR 靶向药物西妥昔单抗联合化疗的方案，同时免疫和靶向治疗药物在化疗结束后作为维持治疗 [2-3] 。

该研究针对 PD-L1 CPS ≥ 20、CPS ≥ 1 和全体患者这 3 组人群，采用总生存（OS）和无进展生存（PFS）作为共同的主要终点，并「一口气」设立了共计 14个被安排统计学分析的主要研究假设。

OS 对决 - 免疫完胜

研究结果显示， 在 CPS ≥ 20 的人群中，帕博利珠单抗单药组与西妥昔单抗联合化疗组相比，中位 OS 分别为 14.8 个月（11.5～20.6）和 10.7 个月（8.8～12.8），HR = 0.58（95%CI 0.44～0.78），P = 0.0007，中位 OS 延长 4.1 个月，死亡风险降低 42%；24 个月的 OS 分别为 35.3% 和 19.1%。

在 CPS ≥ 1 的人群中，帕博利珠单抗单药组与西妥昔单抗联合化疗组相比，中位 OS 分别为 12.3 个月（10.8～14.3）和 10.3 个月（9.0～11.5），HR = 0.74（95%CI 0.61～0.90），P = 0.0086，中位 OS 延长 2 个月，死亡风险降低 26%；24 个月的 OS 分别为 28.9% 和 17.4%。

在总人群中，虽然帕博利珠单抗单药一线治疗仅显示非劣效于西妥昔单抗联合化疗组，但其联和化疗一线治疗方案却显示了显著优势：

❥ 帕博利珠单抗单药与西妥昔单抗联合化疗组相比， 中位 OS 分别为 11.5 个月（10.3～13.4）和 10.7 个月（9.3～11.7），HR = 0.83（0.70～0.99），P = 0.0199。

❥ 帕博利珠单抗联和化疗与西妥昔单抗联合化疗组相比，中位 OS 分别为 13 个月（10.9～14.7）和 10.7 个月（ 9.3～11.7），HR = 0.72（95%CI 0.60～0.87），P = 0.0034，中位 OS 延长 2.3 个月，死亡风险降低 28%。

ORR vs DOR - 免疫治疗的神奇

帕博利珠单抗联和化疗组的肿瘤缓解率 ORR（CPS ≥ 20，42.9%；CPS ≥ 1，36.4%）与西妥昔单抗联合化疗组（CPS ≥ 20，38.2%；CPS ≥ 1， 35.7%）不相上下，虽然免疫治疗组的 CR（CPS ≥ 20，9.5% ；CPS ≥ 1，6.6%）要优于靶向药物组（CPS ≥ 20，3.6% ；CPS ≥ 1，3.0%）。

有意思的是，免疫单药组 16.9% 的 ORR 低于西妥昔单抗联合化疗组的 36.0%，但在显示疗效的患者中，持续应答时间（DoR）远超过靶向药物组，中位 DoR 达到 22.6 个月（1.5+～43.0+），是靶向药物组 4.5 个月（1.2+～38.7+) 的 5倍 ，凸显了免疫治疗持久疗效的优势。

在毒性方面，帕博利珠单抗单药组无论在所有不良时间、严重不良事件、不良事件导致死亡或停药的比例 均显著低于西妥昔单抗联合化疗组。

HNSCC PK NSCLC - 免疫一线再掀「风暴」

帕博利珠单抗通过 KEYNOTE-042， KEYNOTE-189 和 KEYNOTE-407 这三个一线治疗的 3 期临床研究结果，验证了其单药一线治疗 PD-L1 表达阳性 NSCLC，以及联合化疗一线治疗鳞和非鳞 NSCLC 的疗效和安全性，但在 HNSCC，显然，帕博利珠单抗通过 KEYNOTE-048 一个研究「 一站式」完成了其在晚期肺癌实现的「壮举」。

KEYNOTE-048 研究的里程碑意义毋庸置疑，因为它开启了免疫单药和联合化疗一线治疗彻底「颠覆」复发和转移性 HNSCC 的治疗的历程，而 HNSCC 也同时「成全」了 PD-1 免疫检查点抑制剂：在帕博利珠单抗单药和联合化疗一线治疗让晚期非小细胞肺癌（NSCLC）治疗彻底「变天」之后，它有望在复发或转移性 HNSCC 再度掀起「 一线风暴」。

此次帕博利珠单抗一线治疗 HNSCC 适应证的申请将被 NMPA 快速审评审批，有望于今年获批。但 NMPA 最终批准的会是单药一线，还是联合化疗一线治疗方案？还是与美国、欧盟和日本同步，同时批准两个适应证？

其实， 答案已不重要，因为就像在晚期 NSCLC，无论是单药还是联合化疗，帕博利珠单抗一线治疗的「风暴」必定会「颠覆」国内的 HNSCC 治疗；目前它也很有 可能为国内复发或转移性 HNSCC 患者带来长期生存的希望。

头颈部鳞癌是恶性化程度较高。据我国国内统计数据显示 [4] ，2015 年新发病例数是 74,500 例左右，死亡病例数为 36,600 多例，占发病病例的一半左右。90% 以上的头颈部肿瘤为 HNSCC。

参考文献

1.Laura QM Chow, Head and Neck Cancer, N Engl J Med 2020;382:60-72.

2.Burtness B, Harrington KJ, Greil R,et al. Pembrolizumab alone or with chemotherapy versus cetuximab with chemotherapy for recurrent or metastatic squamous cell carcinoma of the head and neck (KEYNOTE-048): a randomised, open-label, phase 3 study. Lancet. 2019 Oct 31. pii: S0140-6736(19)32591-7. 3

3.Rischin et al., Protocol-Specified Final Results of the KEYNOTE-048 Trial of Pembrolizumab as First-Line Therapy for Recurrent/Metastatic Head and Neck

Squamous Cell Carcinoma (R/M HNSCC），ASCO, 2019

4.CA A Cancer Journal for Clinicians, 2016, 66(2)

编辑 | 支锦程

作者 | 丁客

题图来源 | 站酷海洛返回搜狐，查看更多