头颈癌是我国第六大常见癌症类型，死亡率居于恶性肿瘤前7位。与我们熟知的肺癌、肝癌等不同的是，头颈癌病变部位特殊，缺乏特异症状，因此早期难以发现，多数患者首次确诊时已经属于晚期阶段。鳞癌是头颈癌的主要组织学类型。

肿瘤的个体化诊疗时代，很多癌种在靶向及免疫治疗上探索前行，而头颈癌也不例外。既往研究表明，表皮生长因子受体（EGFR）高表达与肿瘤增殖和转移密切相关，同时可对常规治疗产生耐药，导致不良预后。EGFR成为头颈部鳞癌重要的预后因素和治疗靶点。

而谈到EGFR靶点，我们就不得不提及起西妥昔单抗（爱必妥）。为什么呢？这当然归功于西妥昔单抗对晚期头颈肿瘤的疗效。今天，小编就带大家梳理一下头颈部鳞癌中，西妥昔单抗的发展历程。

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从欧洲人群标准治疗到中国人群的改良方案：EXTREME到CHANGE-2

多项研究验证了西妥昔单抗联合治疗对复发或转移性头颈部鳞癌（R/M SCCHN）治疗的效果[1-3]，其中最具代表性的，就是EXTREME和CHANGE-2研究。

EXTREME研究确立了西妥昔单抗在头颈部鳞癌的疗效。该研究将442例R/M SCCHN患者随机分成两组——1）仅化疗（铂类+5-FU）；2）西妥昔单抗+化疗（铂类+5-FU）。结果表明，加用西妥昔单抗者总生存（OS）延长近3个月（10.1月 vs 7.4个月），无进展生存期（PFS）和客观缓解率（ORR）也有显著改善（图1）[2]。这表明西妥昔单抗联合化疗打破了传统单纯化疗的治疗瓶颈。自此，西妥昔单抗在全球获批R/M SCCHN一线适应症，并且获得美国NCCN、欧洲ESMO等国外指南的一致推荐。

图1  EXTREME研究两组的OS（A）和PFS（B）

可是，EXTREME研究纳入的是高加索人群，而西方人群和亚洲人群存在种族差异，在头颈癌的发病机制和药物代谢方面可能有所不同。那么问题来了，西方人群的研究结果会适用于中国人群吗？

CHANGE-2研究圆满地回答了这一问题。鉴于中国人群对大剂量顺铂和5-Fu的耐受性不佳，该研究在EXTREME基础上进行了优化改良，调低药物剂量后观察治疗结果。令人欣喜的事情出现了，剂量虽调低但疗效依然显著！加用西妥昔单抗组，OS、PFS、ORR分别为11.1月（对照组8.9月，HR=0.69）、5.5月（对照组4.2月，HR=0.57）、50%（对照组26%）[3]。这表明中国人群中，西妥昔单抗联合化疗方案的有效率更高！CHANGE-2首次验证了西妥昔单抗在中国R/M SCCHN患者中的有效性，奠定了西妥昔单抗在CSCO头颈癌诊疗指南中复发/转移一线中的标准治疗的地位。

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朝着高效低毒前进，更灵活化疗方案组合：紫杉类药物联合，更少化疗药物治疗周期，更低副反应

西妥昔单抗+化疗（铂类+5-FU）虽被确立为晚期头颈部鳞癌的一线治疗方案，但存在问题是，化疗周期长，毒副反应对多数患者虽能耐受，但却常见。随后的探索发现，西妥昔单抗+顺铂+多西紫杉醇的方案也有很好的疗效，而紫杉醇化疗周期相对更少，因此研究者考虑，能否将方案中的5-FU用紫杉醇代替呢？这就是TPExtreme和EXTREME的对决：1）EXTREME（西妥昔单抗+顺铂+5-FU）组，患者接受6周期化疗及西妥昔单抗治疗，随后西妥昔单抗每周维持；2）TPEx（西妥昔单抗+顺铂+多西紫杉醇）组，患者仅接受4周期化疗及西妥昔单抗，随后西妥昔单抗每2周一次维持。研究结果确实没有令我们失望，TPEx和EXTREME组的中位OS分别为14.5月和13.4月（图2）[4]。相比EXTREME方案，TPEx的优势很明显：患者可以少接受两程化疗，且后续治疗频率优化为每两周一次的西妥昔单抗治疗，更加便捷。安全性方面，TPEx应用后发生4~5级不良事件的比例降低，接受TPEx方案治疗的患者出现4级不良事件的比例为30%，5级不良事件的比例为6%，而EXTREME方案的4级不良事件比例为44%，5级不良事件比例为7%，均高于TPEx方案。因此，TPEx方案能使患者生活质量得到更好的保障（图3）[4]。

图2  TPEx与EXTREME方案的OS曲线比较

图3 TPEx与EXTREME方案的不良事件发生率比较

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老年人群的优化治疗：ELAN-FIT研究，卡铂+5-FU联合西妥昔单抗

肿瘤治疗中，老年患者因其特殊的生理状态，往往需要特别关注，如何平衡获益/风险是其治疗的重要考量。那么EXTREME方案在这一群体中如何优化呢？

ELAN-FIT研究表明，对70岁以上R/M HNSCC患者，接受基于卡铂的EXTREME优化方案（西妥昔单抗+卡铂+5-FU），能够获得与年轻患者相近的临床获益：治疗12周时，ORR可达40%，中位OS和PFS分别为14.7月和7.2月（图4）；仅有不到25例（约30%）患者出现导致西妥昔单抗停用的4~5级不良事件[5]。这提示对老年患者群体，EXTREME效力丝毫不减！

图4  ELAN-FIT研究中接受基于卡铂EXTREME优化方案的OS和PFS曲线

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真实世界研究 vs 随机对照研究，患者需要的是真正可实现的临床获益

一个药物是否能上市，确实需要基于严谨设计的随机对照临床研究（RCT）。但凡事都有两面性，设计太过严谨，必然使入排标准苛刻至极，使临床研究的结果难以反映真实临床应用的情况。怎么办呢？当然是在临床实践中再次观察，这就是真实世界研究（RWE）。如果RWE能验证RCT的结果，那就能很好说明某种治疗的真正临床价值了。

令人欣慰的是，西妥昔单抗+化疗的RWE结果与RCT是非常相近的（图5）。在我们临床实践中应用时，该方案中位OS可达接近1年，中位PFS在半年左右，这充分印证了RCT结果，“接地气地”告诉我们，西妥昔单抗+化疗用于R/M SCCHN临床实践能为患者带来明显生存获益。

图5  西妥昔单抗+化疗用于R/M SCCHN的RCT和RWE研究的结果比较

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Chemo-free的探索，西妥昔单抗+免疫，1+1＞2

西妥昔单抗在联合方案中的优势，使我们联想到目前“如火如荼”进行的免疫治疗，二者强强联合，是否能解决免疫单药客观有效率低而进展率高的弊端，并达到预期的绝佳效果呢？目前研究在R/M SCCHN中评估了西妥昔单抗联合PD-1抑制剂帕博利珠单抗的疗效。

对铂类耐药或不能接受化疗的患者，帕博利珠单抗+西妥昔单抗治疗的ORR、中位PFS、中位OS分别为45%、8.2月、18.4月（图6），且疗效持久（达14.9月）[6]。联合治疗的毒副反应可接受。这些结果初步表明西妥昔单抗联合免疫治疗的可行性，也标志着R/M SCCHN治疗“Chemo-free”时代的到来！当然，这是初步结果，目前还有很多相关研究在进行中，值得我们期待。

图6  帕博利珠单抗+西妥昔单抗用于化疗抵抗R/M SCCHN的OS和PFS

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小结和展望

我国作为头颈癌发病大国，在过去很长的一段时间里，头颈部鳞癌一线治疗仅有化疗这个唯一的选择。随着西妥昔单抗在头颈癌中一直探索前行，其治疗方案也不断以患者为中心进行优化改良。西妥昔单抗与化疗联合使用，以及与免疫治疗的联合应用于一线R/M SCCHN的治疗数据，也提示其在SCCHN治疗中牢不可破的基石地位。这些先进的治疗手段不断涌现，不断给头颈鳞癌患者带来新的曙光和新的希望。西妥昔单抗已在我国获批一线治疗复发/转移性头颈部鳞癌，其临床应用有望和晚期转移性结直肠癌一样广泛，从而使中国患者接受西妥昔单抗的比例大幅增加，提高中国晚期头颈部鳞癌治疗的整体水平，使患者生存时间和质量都得到显著改善。期盼西妥昔单抗一线治疗复发/转移性头颈部鳞癌适应症尽快纳入医保目录，让更多的R/M SCCHN患者获益！

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参考文献：

[1]VermorkenJB, Mesia R, Rivera F, et al.Platinum-based chemotherapy plus cetuximab in headand neck cancer. N Engl J Med. 2008;359(11):1116-1127.

[2]Mesía R, Rivera F, Kawecki A, et al. Quality of life of patients receiving platinum-based chemotherapy plus cetuximab first line for recurrent and/or metastatic squamous cell carcinoma of the head and neck. Ann Oncol. 2010; 21(10):1967-1973.

[3]Guo Y, et al. Cetuximab + chemotherapy as a first-line (1L) treatment for recurrent/metastatic squamous cell carcinoma of the head and neck (R/M SCCHN) in China: final overall survival analysis of the randomized, phase 3 CHANGE-2 trial. CSCO 2019, abstract NO.6018.

[4] Guigay J, et al. TPSxtreme randomized trial: TPEx versus Extreme regimen in 1st line Recurrent/Metastatic Heand and Neck Squamous Cell Carcinoma (R/M HNSCC). ASCO 2019.

[5] Guigay J, et al. PERSONALIZED TREATMENT ACCORDINGTO GERIATRIC ASSESSMENT IN 1ST LINE RECURRENTAND/OR METASTATIC HEAD AND NECK SQUAMOUSCELL CANCER PATIENTS AGED 70 OR OVER.ELAN-FIT AND UNFIT TRIALS. ESMO 2019.

[6] Sacco A, et al. An open-lable, non-randomized, multi-arm, phase II trial evaluating pembrolizumab combined with cetuximab in patients (pts) with recurrent/metastatic (R/M) head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC): updated results of cohort 1 analysis. The Westin Kierland Restore & Spa 2020.