为什么要对临床试验数据进行编码？

临床试验数据编码依据的系统是什么？

临床试验数据编码审阅需要什么能力？

作为新药临床研究医生（CRP），在刚接触临床试验数据编码审阅时，我有了上面的疑问。

现在，我把对以上疑问的思考分享给你。

一、为什么要对临床试验数据进行编码？

表面上，临床试验是用新药试验性治疗一位位患者。

本质上，临床试验是一个产生数据的过程，即新药的安全性和疗效数据。

如果数据显示新药的获益大于风险，就可以向药监局提出新药上市申请，获批后治疗更多患者。

递交药监局的临床试验数据，必须标准化，药监局才会受理，也才能高效评审。

记录临床试验数据时，各个临床研究中心的医学用语习惯有所不同，如果不进行编码，就很难进行统一分析。

比如，受试者发生“低白蛋白血症”，有的研究者会精准记录为“低白蛋白血症”，而有的研究者会笼统记录为“低蛋白血症”。

“低白蛋白血症”和“低蛋白血症”的编码是不同的，如果没有准确编码，就不能反映真实情况。

编码具有唯一性，不会产生歧义，利于统一分析。

医学编码可以达到以下目的：

①统一标准的医学术语；

②保证临床试验数据一致性；

③满足药监局监管要求。

二、临床试验数据编码依据的体系是什么？

临床试验数据编码主要依据2个编码系统：MedDRA（非药物编码）和WHODrug（药物编码）

1. MedDRA编码系统

所有非药物数据基于MedDRA进行编码，包括：

体征和症状、疾病、诊断、治疗指征、适应症的名称、理化检查的定性结果、外科与内科处置、医学史、社会史以及家族史等。

MedDRA编码系统是ICH为了推动临床试验数据标准化，开发和持续维护的线上编码系统。

什么是ICH？

ICH（The International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use），人用药品技术要求国际协调理事会，简称“国际协调理事会”。

ICH是推动监管机构和制药企业共同讨论药品的科学和技术性，并制定ICH准则的机构。

ICH成立于1990年，使命是在全球范围内实现更大的协调，确保以最节省资源的方式开发、注册和维护安全、有效和高质量、高标准的药物。

ICH准则已被越来越多国家（包括中国）的监管机构采用。

MedDRA用于新药开发周期的各个阶段（如从临床试验到上市后监管）药品的注册、记录及安全监控。

MedDRA有11 种语言版本 (包括中文版) ，允许大多数用户使用其母语进行操作。

MedDRA包含5级术语，分别是：

系统器官分类（System Organ Class, SOC）、高级别组术语（High Level Group Term, HLGT）、高级别术语（High Level Term, HLT）、首选术语（Preferred Term, PT）和低级别术语（Low Level Term, LLT）。如下图：

底层水平低位语（LLT和PT）提供了极为具体、细致的医学术语，更加接近临床试验记录的字面语言。

每一低位术语（LLT）只能连接到一个首选术语（PT），而一个首选术语可关联多个上一个等级的术语，最终一个首选术语可关联至多个系统器官分类（SOC），这是MedDRA编码的多轴性。

举个例子，“流行性感冒”的低位术语（LLT）和首选术语（PT）只有一个，而再往上的高位术语（HLT）、高位组术语（HLGT）和系统器官分类（SOC）可以有不同的轴线。如下图：

一个PT常常对应多个SOC，优先选择主SOC（编码词典结果蓝框标记的SOC）。

上面举例的“流行性感冒”的主SOC是蓝框中标记的“感染及侵染类疾病”。

需要注意的是，主SOC一般取决于发病部位（而不是病因学）。

但上面的“流行性感冒是个例外，主SOC不是发病部位（呼吸系统、胸与纵隔疾病），而是病因学作为主SOC（感染及侵袭类疾病）。

还有2个SOC（肿瘤和先天性异常）所对应的首选术语（PT）也不受该原则的限制。

MedDRA编码原则主要包括：

1、原始报告信息的质量直接影响数据产出的质量，对不明确、令人困惑或无法理解/识别的原始数据必须澄清。

2、选择最能反映报告原文信息的底位术语（LLT）。

3、如果找不到精确的匹配，通过临床合理判断，在现有术语中寻找对应。

4、某些特殊的医学概念不能用一条术语代表时，可选择使用多条。

5、检查LLT之上的层次关系要保证能准确反映所报告术语的含义

6、如果仅仅是症状、体征信息，不要选择诊断术语而妄图增加信息。

2. WHODrug编码系统

WHODrug编码临床试验期间的合并用药。

WHODrug，即WHO drug dictionary，世界卫生组织（WHO）药物词典。

WHODrug术语集采用解剖-治疗-化学（Anatomical therapeutic chemical，ATC）分类系统对药物进行分类。

ATC系统将药物分为5个级别，分别为ATC 1～ATC 5，如下：

ATC 1 由一位字母组成，表示解剖学上的分类，共有14个组别（如消化系统、血液系统、心血管系统、皮肤科用药等）。

ATC 2 为两位数字，表示治疗学上的分类。

ATC03为一位字母，表示药理学上的分类。

ATC 4为一位字母，表示化学上的分类。

ATC 5为两位数字，表示化合物上的分类。

在WHODrug中所有词条都会被分配至少一个ATC代码，一般是到ATC 4，但也有只分配到ATC 1、ATC 2的情况。

WHODrug编码不包含ATC 5，是因为ATC 5用于识别活性物质，并非所有活性物质都有正式分配的ATC代码。

WHODRUG编码原则包括：

（1）明确药物的活性成分，用于确认药物首选名（preferred name）编码。

（2）明确商品名，用于确认商品名（Product name B3）层次编码。没有商品名记录，可编码首选名称。

（3）根据药物的剂型、给药途径、适应症、化学成分，选择合适的ATC编码。

三、数据编码审阅需要什么能力？

1. 耐心

耐心，是第一重要的能力。

临床试验会产生大量数据，动辄成千上万条，每一条都会进行编码，逐一进行编码审阅，需要很大的耐心。

在MedDRA编码中，每个名词（如不良事件）包括SOC，PT，Drug name等多达5个层级的编码，有时要对每个层级都进行审阅，在excel表格的每一行左右拖拽，核对信息。

对怀疑有不准确或错误的编码，还要进入MedRDA的线上数据进行检索，以查看是否有其他更适合的编码。

这些过程，都需要很大的耐心。

在数据编码审阅前，我常常会深吸一口气，做一下心理建设，告诉自己“别着急，要耐心”。

这样，不至于在审阅的过程中很快失去耐心。

2. 熟知MedDRA和WHODrug的编码规则

MedDRA和WHODrug的编码规则在前文中已描述。要想有更加具体和深入的了解，MedDRA可以阅读《MedDRA术语选择：考虑要点》和《药品上市许可持有人MedDRA编码指南》，WHODrug可参考《WHODrug Best Practices》。

3. 对受试者诊疗过程深入了解

对受试者的诊疗过程有具体深入的了解，才能发现编码结果的偏差。

比如，如下几种情况：

3.1 原始记录名称和PT不一致

MedDRA编码常常会出现原始记录名称和PT不一致的情况。

编码员往往不是医学背景，对临床试验项目的了解也有限，编码与真实情况有偏差难以避免。

我们审阅到原始记录名称和PT不一致，需要返回LLT级别，查看名称是否一致或是否与原始记录表达意思相同/相近。

有一次，我在审阅不良事件编码时，看到编码员将“肝功能损伤”的LLT名称编码为“肝损伤”。

事实上，记录“肝功能损伤”是由于肝酶ALT和AST的升高，将LLT名称编码为“肝损伤”并不合适。

进入MedDRA字典进行查询，LLT“肝功能受损”更符合实际情况。如下图：

因此，我们需要对原始记录非常了解，审阅编码时才能明确PT名称是否符合医学要求。

3.2 SOC选择不准确

前文已提到，MedDRA编码具有多轴性，同一PT有可能对应多个SOC，编码是常规选择首选SOC。

但在特殊情况下，我们需要核实原始记录的详细信息，确认对应的首选SOC选择是否准确。

在下图中，铁过载的主SOC为“代谢及营养类疾病”。

在我们的临床试验中，受试者的铁过载是由于长期输血导致的。

很显然，上图的编码结果没有反应实际情况。

这时，应该选择上图中的非主SOC“各类损伤、中毒及操作并发症”，才能反应实际情况。

如下图：

这些编码是否准确，都需要在医学层面进行判断。

3.3 WHODrug编码没有准确反映药物活性成份

表面上WHO Drug是对药物名称进行编码，实则是对药物的活性成分进行编码。

比如，药物名称：辅酶Q10氯化钠注射液；适应症：心衰辅助治疗；给药途径：静脉滴注

编码员认为药物活性成分是辅酶Q10和氯化钠，会对两种成份进行编码。

然而，该药物活性成分仅一种：辅酶Q10，氯化钠作为辅料。

因此，只需要对“辅酶Q10”进行编码就可以了，

3.4 根据“适应症”和“给药途径”正确选择ATC编码

在WHODrug编码中，一种药物有多条ATC编码，需根据导入的“适应症”和“给药途径”选择对应的ATC。

有时，编码员对药物的“适应症”和“给药途径“把握不准确。

比如，地塞米松如果是全身用药，ATC的编码为：

如果是吸入性给药，ATC的编码为：

另外，如果药物原始记录与WHODrug药物名称（product name）和通用名（preferred name）不一致，也需要仔细审阅它们是否匹配。

小结

作为临床研究医生（CRP），进行数据编码审阅是基本工作之一，同时也是很繁琐的工作。

在审阅数据编码时，需要我们带着耐心，在熟悉编码规则的基础上，尽可能对临床试验实际情况了如指掌，才能高效审阅，确保数据编码结果反映真实情况。