来源：雪球App，作者： 斛芸贞谈医论股，（https://xueqiu.com/9956679466/197438303）

ADC，Antibody-drug Conjugate 的英文缩写，中文名称是抗体偶联药物。

ADC是一种新型的疗法，兼具小分子药物强大的杀伤力和纯单抗高度的靶向性，它可以借助抗体极高的特异性，将药物精确地投放到肿瘤细胞内，避免对体内正常细胞的杀伤，从而减少治疗过程中的不良反应。另外需要注意，ASC一般用于≥2线治疗。

目前为止，国内药企已经累计申报＞40款ADC创新药。国内的ADC技术现状是——整体上原创有限，以微调为主，临床上一般只能与传统化疗对照，不敢轻易开展与已经上市的ADC药物头对头对照试验。

（一）第一三共和阿斯利康共同创造了DS8201的奇迹。

DS8201（HER2-ADC）几乎以一己之力重塑了业界对ADC药物前景的预期，这源于其独特的药物设计和优异的临床数据，并拓展至乳腺癌之外的HER2阳性胃癌等领域。

不同于TDM1，DS-8201偶联位点为半胱氨酸，DAR为7-8，高于TDM1的3.5（也就是@黄建平 推崇的8个弹头）。

DS-8201的偶联更加均一，而非TDM1的宽分布。

DS-8201采用可裂解linker，不同于TDM1的不可裂解linker。

虽然毒素同为拓扑异构酶抑制剂，改造后的毒素DXd活性比SN-38强10倍左右。

由于采用可裂解linker，DXd被切掉后可以穿透细胞膜进入旁边癌细胞，发挥bystander effect（旁观者效应）。同时，DXd的血浆半衰期更短，保证了毒性更小。

DS8201，就是西方医药工艺的集大成者，短期内国内药企可能根本无法超越。

所以，还在HER2-ADC内卷的国内药企，根本就不用看了。

（二）国内ADC靶点内卷严重

几乎所有企业都集中火力研发HER2-ADC，目标适应症HER2+乳腺癌，导致人满为患。

TDM1国内专利即将到期，这种微改良的HER2-ADC，其实没有任何意义。例如，$科伦药业(SZ002422)$ 反而改出来了眼毒性。

国内药企对于Trop2- ADC目标适应症三阴乳腺癌、Claudin18.2-ADC目标适应症胃癌、BCMA-ADC目标适应症多发性骨髓瘤，也是集体冲锋研发。

（三）国内ADC的差异性区别见下图，由于信息披露太差，无法看见国内药企ADC结构设计的显著性优势。

通常认为，ADC药物的技术差异化不外乎体现在靶点、抗体本身、linker、毒素、偶联位点。

百奥泰微调设计HER2-ADC与Trop2-ADC，百奥泰HER2-ADC采用的是类似TDM1的设计，不可裂解linker，美登素类似物毒素，但偶联位点由赖氨酸变为半胱氨酸。然后临床试验失败了，再次引发了业界对国内ADC技术差异化的关注。

（四）荣昌生物RC48的成功在于——临床试验设计的目标适应症不同。

对于不能手术的转移性尿路上皮癌患（mUC）者，含铂药物化疗的一线治疗在早期还是比较有效的，但出现耐药情况后导致肿瘤复发和疾病进展时，其二线治疗的选择却极为有限。目前已经获批的几个用于尿路上皮癌的二线治疗的抗PD-1/PD-L1抗体药物，整体ORR仅20%左右，mPFS约2-3 个月，疗效并不显著。

荣昌生物RC48用于≥2线治疗HER2+尿路上皮癌，ORR＞50%。

更令人惊喜的是，荣昌生物RC48和#君实生物# 特瑞普利单抗联合用药，≥1线治疗尿路上皮癌，ORR=94.1%。这就是临床试验设计的差异化优势。

（五）浙江医药新码生物和Ambrx的ASX结构设计，不同于DA8201，却有可能优于DS8201。

浙江医药新码生物买了Ambrx的ARX788中国商业开发权益。

Ambrx的ADC技术为基于非天然氨基酸（pAF）的定点偶联技术，DAR=2，#弹头很少# 。但是，ARX788早期临床表现出极佳的治疗潜力。Ambrx采用不可裂解linker，DAR仅为2。

pAF-AS269的肟键极其稳定，体内代谢产物仅有pAF-AS269，而无游离毒素AS-269。pAF-AS269可以被HER2阳性细胞高效内吞和释放，从而极大提高了有效性与安全性。

ARX788的案例表明，第一三共的可裂解linker、强旁观者效应和高DAR值并非ADC设计的唯一优化途径。如果ARX788在后期临床再现辉煌，将有力证明ADC的研发可以有更多优化方向。

所以，百济神州引进Ambrx的定点偶联技术。

（六）DAR弹头越多越好吗?

@黄建平 认为DAR越多越好，但是 @空之客 显然不赞同。

Upifitamab Rilsodotin采用Mersana的Dolaflexin技术构建，DAR为10-12（弹头最多）。

2021年9月10日，Mersana Therapeutics公布NaPi2b靶向ADC新药Upifitamab Rilsodotin (UpRi)的卵巢癌1期临床中期数据。

然而，量效关系是相反的，低剂量的ORR更高，高剂量的ORR则更低。

所以，ADC结构设计需要综合衡量，而不是偏科。

（七）下一代ADC

传统的ADC药物为抗体+毒素，近年来一些生物技术公司则大力研发抗体+肿瘤免疫小分子药物，包括TLR激动剂、STING激动剂等。在机制上，这类ADC更类似于双抗或抗体-细胞因子融合蛋白。

欧美一些生物技术公司聚焦研发免疫刺激型ADC，如Silverback、Bolt、Sutro、Merana等。今年以来，$恒瑞医药(SH600276)$ 、百济神州、信达生物、启德医药等纷纷披露其在免疫刺激ADC方面的布局。

这就引发了一个思考，为什么君实生物没有布局TLR激动剂?没有布局ISAC（免疫刺激偶联物）?

其实，君实生物与默沙东的逻辑思路类似，就是PD-1为核心产品，与ADC、靶向药物、其他单抗、其他双抗、mRNA疫苗联合用药。PD-1市场前景不变，其他管线都是增量。

信达生物、百济神州、恒瑞医药的新药研发思路有一点混乱了，似乎准备#自己革自己的命# ，而是打算用其他产品，颠覆PD-1和ADC市场格局，而不是做增量市场。

（八）$君实生物-U(SH688180)$ 的ADC

君实生物在2021年中报披露了有三种ADC处于临床前研究，即将申请临床试验。

分别是JS107（Claudin18.2-ADC）治疗胃癌、JS114（Nectin4-ADC）治疗尿路上皮癌、JS115（BCMA-ADC）治疗多发性骨髓瘤。

（1）Claudin18.2单抗对于Claudin18.2低表达胃癌可能无效。Claudin18.2-ADC，可以对于Claudin18.2低表达胃癌有效。

信达生物开展了Claudin18.2单抗和PD-1联合用药，1期临床试验招募400人，

康诺亚的Claudin18.2-ADC已经进入临床。

石药集团子公司巨石生物的Claudin18.2-ADC启动了1期临床。

石药集团子公司NovaRock的Claudin18.2单抗的中国以外商业开发权益卖了1.8亿美元（首付款和开发里程碑）。

和铂医药即将开展临床试验的是Claudin18.2/CD3双抗，目前为止只有安进/百济神州 Claudin18.2/CD3双抗在中国处于1期临床。

（2）Nectin4-ADC对于尿路上皮癌疗效很好，已经获美国FDA批准上市。

安斯泰来负责Nectin4-ADC在中国开展3期临床，迈威生物Nectin4-ADC已经在中国获批1期临床。

（3）最无聊的是BCMA-ADC，化学毒素导致ORR太低。

更看好和铂医药的BCMA/CD3双抗（2:1）。

综上所述，中国ADC创新药的研发正在走进深水区，有竞争，也有差异化。不但与ADC对比疗效，也要与双抗或者单抗对比疗效。

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