作者：Jeremy Chang 浙江大学

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创伤后应激障碍 (Post-traumatic stress disorder，PTSD) 是一种适应不良和使人衰弱的精神疾病，其特征是在遭受严重创伤后的数月和数年内重新体验、回避、负面情绪和想法以及过度觉醒。Kerry. J. Ressler于近日在Nature Review Neurology期刊上发表了题为Post-traumatic stress disorder: clinical and translational neuroscience from cells to circuits的综述。

在这篇综述中，作者描述了 PTSD 的临床特征和目前的治疗方法，检查了症状域的神经生物学，强调了基因组的进展，并讨论了理解机制的转化方法，并为这种破坏性综合征确定新的治疗方法和干预措施。

Ressler 博士的实验室于 2001 年在埃默里大学成立，并于 2015 年搬迁至麦克莱恩医院，通过动物模型和人类基因研究的整合，研究恐惧过程背后的分子、遗传、表观遗传和神经环路机制。希望更好地了解恐惧如何在大脑中发挥作用，并且助力于开发新的治疗方法，以及预防基于恐惧的精神类疾病。

创伤后应激障碍（Post-traumatic stress disorder, PTSD）是一种让人神经衰弱的神经精神疾病，其特征在于让人反复经历，逃避，负面情绪和思想，以及反应过度。

PTSD经常与神经系统疾病，如创伤性脑损伤，创伤后癫痫和慢性头痛并发。

PTSD在一般人群中患病率约为6-8％，在经历严重创伤的个体中则高达25％。

恐惧相关和威胁相关的行为，过度警觉和睡眠失调，导致这些PTSD症状发生的许多神经环路机制正在越来越明确。

PTSD中涉及的关键脑区包括杏仁核—海马—内侧前额叶皮层的神经环路，这是行为神经科学中被研究得最透彻的环路之一。

将分子遗传方法路径与恐惧相关的环路的神经科学知识相结合，将诊断和治疗PTSD方面从概念性框架上实现结构性的进展。

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创伤后应激障碍 (Post-traumatic stress disorder, PTSD) 是一种严重的精神疾病，可能在遭受严重创伤后的数月和数年内引发。该障碍的特征性症状包括反复体验创伤性记忆、回避可能会提醒患者创伤的线索、负面情绪和想法以及过度惊觉。

创伤后应激障碍在普通人群中的患病率约为 6%，但在经历过严重创伤的个体中发生概率上升到了25-35% ，例如，退伍军人、难民和袭击的受害者。创伤后是否会发生PTSD则需要多因素结合考虑的，涉及当事人的基因和环境。尽管这种易患的风险至少有 30-40% 可以被遗传，但其也受到过去个人经历的影响，包括当事人以前的成年和童年的创伤，以及对恐惧心理和情绪调节的不同方式。

影响 PTSD 风险的两个众所周知的因素是创伤的类型和个体的性别。值得注意的是，在各种类型的创伤中，童年创伤以及人身攻击和暴力似乎是后续发展 PTSD的最大风险。此外，生物学研究结果表明，军事和民用创伤暴露可能涉及不同的机制，并具有不同的 PTSD 风险生物致病标记。与 PTSD 风险相关的最重要发现之一是女性与男性相比， PTSD 患病率增加的比例约为 2:1。这种风险差异可能受到不同性别个体所经历的创伤类型差异以及生物学差异的影响，例如由性激素调节的风险和恢复响应。

神经科学中最广为人知的环路之一，即是哺乳动物恐惧行为背后的神经环路，包括连接杏仁核、海马体和内侧前额叶皮层的环路。此外，对与恐惧相关和威胁相关的行为及其潜在环路的研究使我们对学习和记忆过程的理解取得了一些最快速的进展。通过将分子遗传学方法与对恐惧环路的机制理解相结合，我们相信在对 PTSD 的理解、诊断和治疗方面即将取得重大进展。

与当前科学方法的前景和进步相比，临床环境中 PTSD 的治疗选择仍然有限。目前最好的 PTSD 治疗方法是基于暴露的、以针对创伤的认知行为疗法，它被认为是通过调节恐惧消退的神经环路来发挥作用的。目前为止，没有专门针对 PTSD 开发和批准的精神药物。目前，FDA 批准的唯一一种治疗该疾病的方法是两种抗抑郁药物：舍曲林和帕罗西汀。考虑到这些药物通常无法解决所有 PTSD 症状，因此我们现在需要更好地了解该病生物学意义上的中间表型与发病机制，以加速确定新的治疗靶点以改进治疗策略。

PTSD的临床特性

为满足《Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders（精神疾病诊断和统计手册）》第五版 (DSM-5)中概述的 PTSD 诊断标准，个人必须首先具有涉及实际或威胁死亡、严重伤害或性侵害的创伤经历。在创伤暴露后的第一个月内出现 PTSD 症状的个体被认为患有“急性应激障碍”，因为在许多这样的个体中，这些症状会在创伤暴露的最初的惊吓和情绪剧变后的几天和几周内自然消退。 PTSD 症状持续至少 2 周且在创伤暴露后持续至少 1 个月的个体被认为具有 PTSD 的诊断条件。

创伤后应激障碍可以被四个症状群所鉴别：侵入和反复体验；回避和麻木；负面情绪和认知障碍；过度兴奋。

研究PTSD

通常，PTSD诊断分类难度较低。这是因为，PTSD 的临床症状与我们现有的神经环路知识之间存在高度交叉。同时，与威胁相关的行为及其潜在的神经环路在小鼠到人类等一系列哺乳动物中高度保守。我们可以利用动物模型中恐惧和威胁行为的神经生物学的研究结果来促进我们对 PTSD的理解。其次，PTSD是少数能了解疾病发作时间和原因（即病因）的精神综合征之一，可以基于“暴露创伤指数”分析来确定。

因此，我们可以研究创伤后立即和长期创伤后PTSD的发作机制，提高基于创伤记忆形成过程的知识，从而对PTSD的发展进行预防。创伤记忆的编码和巩固，以及消退记忆形成的机制，恐惧与泛化以及其他情绪记忆过程（例如，重新巩固）都依赖于突触可塑性和系统记忆处理。

在过去的几十年中，神经科学领域在理解恐惧记忆的形成和调节机制方面取得了巨大进展；这一进展对我们理解创伤记忆和 PTSD 治疗干预途径具有直接影响。

PTSD的神经解剖学特征

与 PTSD 最一致的大脑区域包括杏仁核复合体、海马、岛叶皮层和前额叶皮层区域，包括膝下和背侧前扣带回（图 1a）。尽管它们没有受到太多关注，但也可能涉及背外侧前额叶皮层、纹状体、丘脑和感觉相关的区域。这些大脑区域协同工作以实现恐惧记忆的最初获得和后来的表达。从神经学的角度来看，PTSD 这种病症很有趣，因为在神经影像学研究和转化神经科学研究中，涉及的功能性神经环路失调相关的症状，和已知的神经环路的功能居然在跨物种的层面上仍然保持了一致。

Figure. 1a | 参与调节恐惧反应的主要大脑区域是杏仁核(红色)、海马体(绿色)和内侧前额叶皮层(蓝色)，其中包括背内侧和腹内侧前额叶、眶额皮层和前扣带回。

对PTSD的机制研究大多都集中于杏仁核及其细分脑区在恐惧和威胁处理中的作用（图1b）。我们现在知道，形成条件刺激表征的感觉信息在杏仁核的外侧和基底外侧核中接收，并与厌恶和疼痛信息（无条件刺激）集成，导致威胁记忆通过突触功效的长期增强来巩固威胁记忆。

同样，恐惧记忆巩固取决于可塑性的众多分子，包括谷氨酸能的NMDA依赖性机制，BDNF，钙依赖性机制和基因表达中的CREB依赖性变化。总之，这些事件导致杏仁核内突触活性增强并在更长的时间维度上的变化，使得在未来仅依靠条件刺激感觉印迹的激活，就足以兴奋许多下游途径。

Figure. 1b | 杏仁核位于调节恐惧条件反射的神经环路的中心。一般来说，输入到杏仁核基底外侧核导致学习恐惧，而中央杏仁核负责发送关于恐惧的输出信号，包括下丘脑和脑干结构。

重要的是，在与唤醒和情绪调节相关的区域中，分离性PTSD的大脑激活模式往往与上述PTSD的“经典”模式相反。一般来说，患有分离性PTSD的个体具有“情绪过度调节”的模式，在前扣带回和内侧前额叶皮层中活动增加，这些区域通常参与调节情绪和唤醒。

Figure. 1c | 内侧前额叶皮层和海马体的相互作用不断调节杏仁核向皮层下大脑区域的输出，皮层下大脑区域激活恐惧反射。内侧前额叶皮层(特别是腹内侧前额叶皮层)通常被认为可以抑制杏仁核的活动(并减少主观痛苦)，而海马体在编码恐惧记忆和调节杏仁核方面都发挥着作用。

总之，“经典”PTSD与威胁反应增加、过度觉醒、过度警觉和侵入性创伤相关记忆有关。此外，队列研究一再发现，在患有这种疾病的个体中，杏仁核、岛叶和背侧前扣带皮层激活增加，威胁线索以及海马和亚代前额叶皮层激活减少。这些发现与信号相关的威胁响应失调和过度激活的模型一致，并且不会通过安全环境和灭绝记忆形成受到正常的抑制抑制（图1，2a-d）。据报道，在患有PTSD分离亚型的个体中，存在相反的大脑活动模式。

Figure. 2 在创伤后应激障碍患者中常见的神经生理学发现。

从神经生物学角度看PTSD症状

睡眠障碍

PTSD最早的表现之一就是睡眠障碍，通常包括噩梦、失眠和睡眠结构的碎片化。与海马的体积一样，睡眠困难可能既是PTSD的危险因素，也是PTSD的症状。针对军人和平民人群的研究报告称，创伤前睡眠问题的存在与创伤后PTSD风险增加之间存在关联。值得注意的是，睡眠障碍有时会在其他PTSD症状消退后持续存在。

PTSD导致的睡眠症状因人而异，但许多患有PTSD的人难以入睡和容易惊醒，经常在晚上出现多次醒来的情况。以噩梦形式出现的侵入性记忆是PTSD的典型症状，既会加剧整体PTSD症状，又会导致睡眠中断。这些噩梦的内容通常与过去创伤的细节有关，许多患有PTSD的人报告了重复的噩梦。

创伤后噩梦可以通过意象排练疗法来治疗，这涉及患者在治疗过程中用威胁较小的版本“重写”梦的脚本。这种类型的疗法被认为可以提供认知重构，以及一种基于暴露的消除恢复形式，从噩梦中经历的负面创伤记忆中恢复过来，这类似于其他创伤知情疗法使用的方法。

过度警觉和过度觉醒

患有PTSD的个体似乎在遭受到急性威胁行为时存在系统相关的过度警觉。恐惧或威胁反应是PTSD和许多其他创伤相关疾病最常见和最一致的潜在因素之一。例如，患有PTSD的人经常描述他们几乎从未感到“安全”。相反，他们感到受到没有预知到的和常见的信号的急性威胁，这种恐惧和威胁感弥漫在他们的生活中，导致对可能激活自身的威胁响应系统的潜线索的逃避行为。PTSD中威胁反应的长期激活被认为部分是通过持续的不可避免的侵入性思想、闪回和噩梦而发生的。

认知和记忆缺陷

虽然在PTSD患者的症状中可以看到认知和记忆的许多方面的缺陷，当创伤指数伴有共病创伤性脑损伤（TBI）时，陈述性记忆尤其会受损。TBI经常存在于PTSD患者中，一种假设解释是，脑损伤相关过程（炎症，细胞死亡）引发了这种现象。陈述性记忆的缺陷也经常伴随着经历过自然灾害或车祸的个体对PTSD的脆弱性增加。

PTSD的陈述性记忆缺陷最相关的大脑区域是海马体，它参与记忆的形成、存储和巩固。值得注意的是，一些关于海马结构的数据表明，PTSD患者的海马体积小于对照组参与者。在其他研究中，创伤后1个月时海马体积较小，与抑制相关的海马活动减少，都预测了 PTSD 在后期时间点的严重程度。

事后脑组织

许多研究小组目前正在研究死亡样本人脑中PTSD的分子。Girgenti及其同事于2021发表了迄今为止最大的研究样本数据：他们对PTSD参与者的四个前额叶皮层区域的转录组学数据进行了差异基因表达和网络分析。

他们发现，与健康对照参与者相比，一组调节中间神经元功能的基因在PTSD患者的大脑中被下调，这代表了与PTSD相关的最重要的基因网络改变。然后，他们将这些转录组学数据与大规模全基因组关联研究（GWAS）数据相结合，确定了神经元间突触基因ELFN1的表达与PTSD遗传倾向之间的关联。

其他分析发现女性PTSD的发病率更高。该分析提供了前额叶皮层基因表达途径与大规模遗传发现之间的初始收敛水平，表明抑制性皮层环路的失调对人类PTSD的病理生理学发病机制至关重要。

外周生物标志物

一些激素如皮质醇-HPA轴，过度抑制会导致PTSD炎症增强。创伤后多组学的新综合研究也提供了强大的预测性生物标志物方法。最后，外周表观遗传学，以表观遗传衰老和鉴定新细胞信号通路鉴定的形式，以及血液和大脑中共享表观遗传标志物的演示等方法，可以为我们指明理解PTSD的新线索。

关键的分子通路

要理解上述风险基因促进PTSD发展和持续的方式，需要对这些基因调控的大脑通路进行平行研究。CRF和垂体腺苷酸环化酶激活多肽(PACAP)系统是两个关键的应激途径，它们与PTSD的风险、临床表现和神经生物学特征非常相关。

与上述证据表明创伤后应激障碍患者中涉及HPA轴的CRF和多肽水平发生改变相似，有证据表明创伤后应激障碍患者(尤其是女性)循环血液中PACAP水平高于无创伤后应激障碍患者。此外，编码CRF和PACAP 1型受体的基因等位变异(即CRFR1和PAC1R)预测了应激相关和焦虑相关范式中更大的过度觉醒症状和PTSD总症状，以及更大的生理层面上的觉醒行为。

重要的是，CRFR1和PAC1R在PTSD中典型威胁脑环路的组成部分中大量表达，包括杏仁核、终纹床核和内侧前额叶皮层。综上所述，这些数据表明，CRF和PACAP系统对女性和男性PTSD风险的差异以及介导PTSD中恐惧和过度兴奋的神经改变起了作用。了解这些肽的急性和持续性作用的异同，可能为诊断和治疗PTSD提供新的方法。

Figure. 3 调节恐惧和威胁反应的环路和神经递质示意图。

治疗：治疗和预防

目前PTSD的标准治疗方法包括药物治疗和心理治疗。一般来说，药物治疗可以减轻与焦虑，唤醒和抑郁相关的症状。基于证据的心理治疗方法的范围从支持性和情感方面的能力训练到到基于暴露的疗法，旨在重建潜在的失调的创伤记忆。目前，FDA批准的唯一PTSD治疗方法是5-羟色胺再摄取抑制剂舍曲林和帕罗西汀。

在PTSD中，可以被认为是最“精确”靶标的药物是哌唑嗪，这是一种α肾上腺素能拮抗剂，在几项随机对照试验中已被证明可以减少PTSD中噩梦的发生。哌唑嗪最初用于患有PTSD的退伍军人，用于治疗高血压或良性前列腺肥大，这是PTSD的常见合并症，并被发现也有助于减少噩梦的产生。然后，该药物根据其靶向皮质下α1-肾上腺素能受体，参与情绪亢进和去甲肾上腺素介导的睡眠失调。

迄今为止，PTSD最有效的治疗方法是以创伤为重点的心理治疗，通常以基于暴露的治疗形式进行。通过“想象中的暴露”，患者尽可能详细地向治疗师描述创伤性事件的经历。然后，患者在很长一段时间内反复重新讲述这种记忆。最常见的基于暴露的治疗方案被称为长期暴露。通过这个过程，在多次治疗过程中，每次治疗都集中在当时最突出的痛苦记忆上，患者对记忆的情绪困扰会减少。

患者经常将感觉描述为一个充满了负面记忆和情绪的“黑洞”逐渐变得中和，如果不无聊的。这种暴露过程被认为可以通过上述基于巴甫洛夫条件反射的“消除”学习的众所周知的神经机制来减少恐惧。

消除可以被概念化为“再训练”大脑，特别是通过已知的神经环路来调解威胁反应，以便以前高度威胁的线索现在被重新学习和体验为信号安全。

参考文献：

Ressler, K.J., Berretta, S., Bolshakov, V.Y. et al. Post-traumatic stress disorder: clinical and translational neuroscience from cells to circuits. Nat Rev Neurol 18, 273–288 (2022). https://doi.org/10.1038/s41582-022-00635-8