在2022年美国癌症研究协会（AACR）年会上，先声药业共计有6项研究被收录，其中值得一提的是，其自主研发的PRMT5抑制剂SCR-6277一项临床前研究结果入选了口头报告。PRMT5抑制剂是一类新兴的抗肿瘤药物，也是继PARP抑制剂之后下一波有希望的“合成致死”疗法之一。在本次AACR大会上，多款在研PRMT5抑制剂也相继亮相。那么，PRMT5靶向疗法有何治疗潜力？先声药业SCR-6277为何能脱颖而出？未来这类疗法还有哪些发展趋势？

一个极具潜力的肿瘤治疗新靶点

PRMT5的全称为蛋白质精氨酸甲基转移酶5，这是一种在组蛋白和其它蛋白的精氨酸上添加甲基化修饰的蛋白酶。精氨酸甲基化能够影响mRNA剪接、细胞周期等生理过程，被认为是致癌和耐药性产生的重要机制。PRMT5不仅可以调控基因转录和蛋白修饰的过程，而且在肿瘤细胞的生长过程中能够起到调控细胞增殖、分化、凋亡的作用。研究表明，PRMT5在多种癌症中过度表达，包括膀胱癌、三阴性乳腺癌、以及淋巴瘤和髓系血液癌症等。

此外，PRMT5还被发现可与甲硫腺苷磷酸化酶（MTAP）、代谢酶蛋氨酸腺苷基转移酶2α（MAT2A）等多个基因突变构成“合成致死”搭档。合成致死（synthetic lethality）是指两个非致死基因同时被抑制，导致细胞死亡的现象。利用这一机制找到肿瘤中的特异突变，再找到它的“合成致死搭档”，进而可特异性杀死具有某些突变（如DNA损伤修复缺陷）的癌细胞。PARP抑制剂就是首类利用合成致死概念在临床上取得成功的药物类别。

▲PRMT5与肿瘤（图片来源：参考资料[2]）

目前，PRMT5已被认为是一个极具潜力的肿瘤治疗靶点。当下，全球已有多款针对PRMT5的小分子抑制剂进入临床试验阶段，包括葛兰素史克（GSK）、强生（Johnson ＆ Johnson）旗下杨森公司（Janssen）、安进（Amgen）及辉瑞（Pfizer）等多家公司的在研疗法，但目前尚未有相关产品获批上市。在中国，也有一些新药研发公司正在开发PRMT5这一靶点，先声药业开发的PRMT5抑制剂SCR-6277就是其中之一。

PRMT5抑制剂的当下与未来

本次先声药业在AACR大会上以口头报告形式展示的正是这款SCR-6277。那么，靶向PRMT5的疗法开发有哪些机遇和挑战？先声药业的这款PRMT5抑制剂在临床前研究中又表现出哪些独特优势？先声药业临床前研发高级总监周峰博士对此进行了专业点评。据悉，此次先声药业被AACR大会收录的多项研究中，其中3项研究来自周峰博士所在的研发团队，包括PRMT5抑制剂、MAT2A抑制剂和CDK2/4/6抑制剂等创新产品。

图片来源：AACR官网

药明康德内容团队：在您看来，靶向PRMT5的疗法开发有哪些机遇和挑战？

周峰博士：PRMT5参与调控细胞内的众多生理功能，包括基因的表达、转录、翻译、胞内信号传导和DNA损伤修复。在肿瘤细胞内，异常活化的PRMT5在促进原癌基因表达的同时抑制抑癌基因的活化，从而促进肿瘤细胞的恶性增生。PRMT5的异常活化广泛存在于多种实体瘤中，而且PRMT5被发现与多个基因存在“协同致死”效应，包括广为人知的MTAP。这意味着，PRMT5抑制剂不仅可以单药治疗多种实体瘤，而且还可与多种分子靶向药及免疫检查点抑制剂联用，以协同增效。鉴于PRMT5抑制剂广阔的应用前景，海内外的众多医药公司积极研发这一靶点。目前尚无PRMT5抑制剂获批，进展较快的几款在研产品处于早期临床阶段。

从已披露的数据来看，PRMT5抑制剂在少量患者中观察到了肿瘤缩小，初步验证了疗效。目前开发PRMT5抑制剂面临的挑战主要是靶点相关的毒性造成的剂量爬升限制，在实体瘤中不能最大程度地发挥靶点抑制活性。PRMT5的活性对于维持造血细胞的内稳态至关重要，缺失了PRMT5会导致全血细胞减少症（pancytopenia）。而在早期的临床试验中也观察到，大部分接受了PRMT5抑制剂治疗的患者出现与药物相关的血液毒性，例如贫血、中性粒细胞减少等。因此，如何最大限度地降低血液毒性，同时提升抑制肿瘤的活性是开发下一代PRMT5抑制剂的重大挑战和机遇。

药明康德内容团队：请问，在本次AACR大会上亮相的SCR-6277有哪些独特优势？

周峰博士：SCR-6277的差异性优势主要体现在三个方面：一是高活性和高选择性。无论是在酶学水平还是细胞水平上，SCR-6277抑制PRMT5的活性均在纳摩尔级别。它在多个实体瘤模型中，同剂量下体现了远胜于对照药的抗肿瘤活性。而且SCR-6277脱靶概率极低，对主要的甲基转移酶选择性超过5000倍，对与安全相关的87个靶点也没有抑制活性。

二是肿瘤偏向性的组织分布。SCR-6277在肿瘤和血液中的药物分布比，即T/P比最高可超过30倍，而另一款同靶点对照药即使在高剂量下，其T/P比也仅为3倍左右。肿瘤内的高暴露量将帮助SCR-6277取得更好的抗肿瘤活性。

三是广泛的协同增效作用。PRMT5活性的增加是导致众多分子靶向药耐药的重要原因。SCR-6277分别与CDK4/6抑制剂和I型PRMT抑制剂联合后，在体内、体外模型中显示了协同增效的抗肿瘤活性，提示其在联合治疗方面的潜力。

药明康德内容团队：从本次在AACR官网公布的数据来看，临床前研究显示SCR-6277在安全性上表现出优势，能否介绍下这一特征？

周峰博士：如上所述，SCR-6277的高选择性和肿瘤偏向性分布是保证其高安全性的基础。在立项之初，我们团队就明确了开发目标，即开发高活性、高选择性和高肿瘤组织分布的PRMT5抑制剂。在分子设计中，我们的药化学家通过精妙的结构改造，不断优化候选分子的组织分布特性，最终得到了SCR-6277。

研究表明，SCR-6277可以确保在较低的给药剂量下即可在肿瘤内达到药物的有效暴露量。随着给药剂量的进一步提高，肿瘤中的药物浓度呈现快速上升的同时，血液中的药物浓度仅有轻微升高。当继续将给药剂量提高到100mpk这一超高剂量时，依然没有看到SCR-6277对小鼠血细胞的影响。这些数据有力支持了我们的设想，即肿瘤偏向性分布的PRMT5抑制剂可以有效改善靶点相关的血液限制性毒性。此外，高选择性也确保了SCR-6277即使在组织中蓄积也不会有脱靶的毒性风险。

药明康德内容团队：展望未来，基于PRMT5靶点的研究会有怎样的发展趋势？

周峰博士：鉴于巨大的疾病治疗潜力，PRMT5将会成为未来肿瘤研究的前沿方向之一，也会有越来越多的公司将投入研发。从发展趋势来看，提高安全性和药效是新一代PRMT5抑制剂的主要发展方向。而转化医学研究在后续的开发中至关重要，我们需要寻找更加精准的生物标志物，去定位临床最适合的患者人群，以及针对性地制定联用策略。期待在不久的将来，来自人体的安全性数据可以验证肿瘤偏向性分布的新一代PRMT5抑制剂在安全性方面的优势。

此外，此次我们还展示了新一代的高选择性MAT2A抑制剂的临床前药效数据（abstract#5434）。MAT2A与PRMT5存在协同致死效应，两者一起组成了继PARP与BRCA后同样具潜力的“合成致死”黄金组合之一。据我们所知，众多开发PRMT5的公司也同时研发了MAT2A项目。目前，先声药业MAT2A抑制剂正处于临床前开发阶段，有望在2022年申报临床。未来，公司将会通过靶向PRMT5和MAT2A的两款药物形成在“合成致死”领域的多方位研发布局。

参考资料：

[1] 2157 - SCR-6277, a potent and high selective arginine methyltransferase 5 (PRMT5) inhibitor with high tumor/plasma distribution ratio demonstrated robust anti-tumor activities and decreased hematological toxicities. From  https://www.abstractsonline.com/pp8/#!/10517/presentation/19952

[2] Jarrold J ,  Davies C C . PRMTs and Arginine Methylation: Cancer's Best-Kept Secret?[J]. Trends in Molecular Medicine, 2019, 25(11).

[3] 先声药业自研抗肿瘤药物PRMT5抑制剂获批临床. Retrieved Mar 23，2022, from https://mp.weixin.qq.com/s/0PVkQbbMP6I9ztTvWQGQEg