作者：上海交通大学医学院附属瑞金医院 石浩强

促红细胞生成素（以下简称EPO），又被称作为促红素，是一种糖基化蛋白激素，为治疗肾性贫血的常用药物。在我国，成人患有慢性肾病的比率已经高达惊人的10.8%左右，可以以“亿”来计，而肾性贫血是慢性肾病患者最为常见的临床表现及并发症，病人非常痛苦。

EPO

EPO是治疗肾性贫血的良药，该药的问世拯救了亿万患者，可使患者免除输血治疗带来的传染病、溶血性输血反应等的威胁。同时，EPO又禁用于运动员。

那么，EPO是如何被发现的呢？除了具备促红细胞生成的生理作用外，还有哪些作用呢？为什么禁用于运动员呢？EPO有哪些不良反应呢？EPO对于新冠肺炎有没有治疗作用呢？我们来看一下这一良药，抑或禁药的前世今生。

2.5吨贫血患者尿液中提取获得的EPO

众所周知，药物的研发并非一帆风顺，EPO也不例外，其从概念的提出到最终获得并确定分子结构整整历经了80多年之久，期间还不断伴随着质疑的声音，可谓命运多舛。

1890年，法国人Viault发现从秘鲁的海平面（利马地区）到莫罗科查山区（大约为海拔高度4200米的区域)旅行两周后，他和其他5名旅行者体内的红细胞计数都出现了显著的增加（从500万/mm3上升到710万～800万/mm3），对于这简单数据观察结果的初显解释是：在暴露于高海拔缺氧环境后，人体的红细胞生成会变得旺盛。

1893年，瑞士生物学家Friedrich Miescher提出了骨髓内氧张力的降低会对红细胞提供直接刺激的说法，一时甚嚣尘上。直至半个世纪后，这一理论才被仔细测量原发性和继发性红细胞增加症患者的骨髓标本中的氧饱和度后而推翻。

1906年，法国科学家Carnot 和 Deflandre 提出了缺氧诱导红细胞生成的另外一种机制。他们观察到正常家兔在输注贫血动物血清后体内的红细胞计数会有所增加，并得出红细胞的生成是由于血浆中的一种体液因子调节后的结果。在随后的几十年里，人们试图重现这个实验，却只是得到了模棱两可或负面的结果，从而对这一假设产生了诸多怀疑。到了20世纪中叶（指1943年Krumdieck 和1953年Erslev），人们改进了Carnot和Deflandre的试验设计，增加了对网织红细胞的精确测量，从而确信在注射贫血血清的3～6天后可以在兔子体内诱导新的红细胞的产生。1950年，Reissmann和Ruhenstroth-Bauer 通过联体大鼠实验更是证实了红细胞生成的缺氧刺激涉及间接的体液机制。

终于，经过这些研究引出了促红细胞生成素(EPO)的概念。大鼠（1957年Jacobson）和人体（1964年 Nathan）的器官消融试验表明，肾脏是EPO产生的主要部位，但并不是唯一的部位。这些研究成果促使美国生物化学家Eugene Goldwasser和他的团队开展了持久且艰辛的分离EPO的努力。

但由于组织均质过程中的蛋白水解酶地释放使最初从肾脏中获取EPO的多项尝试均告失败。为了寻找更容易处理的EPO来源，Goldwasser首先利用贫血的羊的血浆，再从因钩虫感染而严重缺铁的阿根廷人的尿液中尝试提取，最后从日本再生障碍性贫血患者的尿液中提取，并终于在1977年从2.5吨的尿液中提取获得了大约8mg的EPO。接着，通过对氨基端氨基酸序列进行测序，并合成半生成寡核苷酸探针用于EPO基因的分子克隆，这一进展开辟了EPO的生理学和分子生物学研究的新时代，并为重组人EPO作为各种类型贫血患者的治疗药物的开发提供了前提条件。

EPO与诺贝尔奖

2019年的诺贝尔生理学或医学奖被颁发给了3位学者，以表彰他们发现了细胞是如何感知和适应氧气供应的。这3位先驱者发现了缺氧诱导因，阐明了细胞的氧感知机制，证实了HIF在细胞缺氧反应中的关键作用。事实上，HIF是在研究促红细胞生成素(EPO)基因调控机制时偶然被发现的，这一发现使得EPO与诺贝尔奖产生了关联。

EPO的生理作用

EPO的适应证为肾功能不全所致的贫血、外科围手术期的红细胞动员、非骨髓肿瘤化疗引起的贫血。

除了对于贫血的治疗，EPO还表现出了对神经系统的保护作用，可能为治疗神经退行性疾病提供新的策略。EPO对于糖尿病引起的视网膜病变、糖尿病性神经病变也具有治疗的潜力。根据针对7项纳入150名患者研究的系统性评价均表明，局部和皮下应用EPO可通过更快的再上皮化和减少伤口面积及深度来改善伤口的愈合过程，但由于伴随疾病的病程、创面病因、所采用的时间和给药方案不同的变化，研究数量又非常有限，证据的异质性因而也会很大。

EPO怎么就成了禁药呢？

注射EPO可使人体携带更多的红细胞，携氧量升高，进而通过呼吸链可以为人体提供更多的三磷酸腺苷（ATP，即最直接的能量来源）。正因为这样，运动员就可以在自行车、长跑、游泳等耐力性项目中获得更好的成绩，换言之，EPO具备成为运动员禁药的“潜质”。

EPO的不良反应与禁忌

药物在发挥治疗作用的同时，往往存在着一定的不良反应（副作用）。EPO可引起血压显著升高、高血压危象和高血压脑病伴随的剧烈头痛、意识障碍等。EPO还可能增加血液透析患者髋部骨折的风险。此外，随着红细胞压积（PCV）的增高，血液粘度明显提高，需要密切注意血栓的形成。

所以对于未控制的高血压患者、过敏患者、合并感染者且未完全控制者应禁用EPO。

使用EPO的注意事项

综上所述，EPO确实是治疗肾性贫血的良药，但可能会增加慢性肾衰患者癫痫发作的风险。EPO的使用还可能增加患者发生严重心血管事件、血栓事件和中风的几率，甚至刺激患者的肿瘤的发生和发展，因而有心肌梗塞、肺梗塞、脑梗塞的患者慎用。

谨记，患者用药期间应定期检查红细胞压积，避免过度的红细胞生成。高血压患者在用药前，应当控制血压，务必保持平稳。

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