摘要

近20年来，国内学会先后发布了若干版本的丙型肝炎防治指南。在2022年发表的最新指南中，中华医学会肝病学分会和中华医学会感染病学分会组织国内专家对丙型肝炎筛查及治疗的推荐意见进行了更新。现对指南提出的预防、诊断和治疗等方面的更新要点进行解读，旨在为临床更有效地应用指南提供参考。我国第一部基于循证医学证据的肝病指南是关于丙型肝炎的指南，这部《丙型肝炎防治指南》诞生于2004年[1]，是由庄辉院士和翁心华教授牵头组织，中华医学会肝病学分会和中华医学会传染病与寄生虫病学分会（中华医学会感染病学分会的前身）联合编写。2015年两个分会再次联合对指南进行更新，制定了《丙型肝炎防治指南（2015更新版）》[2]，此次更新时间跨度较大，在于10余年来丙型肝炎抗病毒的新药尚未在国内上市，2015年聚乙二醇干扰素α联合利巴韦林仍是丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）现症感染者抗病毒治疗的首先推荐方案，不过2015更新版也对直接抗病毒药物（direct antiviral agents，DAAs）治疗方案进行了介绍。《丙型肝炎防治指南（2019年版）》[3]更新时，我国已经获批上市各个类别DAAs，两个分会共同组织国内病毒性肝炎领域的相关专家对指南进行了重要更新。与2015年版指南相比，由于DAAs方案的可及，使得抗病毒治疗以及治疗中的监测更加简单，推荐意见由32条减少到25条，指南推荐了泛基因型DAAs方案以及根据基因型选择的DAAs方案。2019年底以来，针对丙型肝炎的筛查及管理策略，无论全球还是我国，都有了进一步的更新；同时，越来越多的DAAs获批准上市，特别是包括国产企业研发生产在内的泛基因型方案上市并纳入国家基本医疗保险目录，DAAs药物价格以及可及性明显增加，两个分会于2022年组织国内有关专家对丙型肝炎筛查及治疗的推荐意见进行再次更新，推荐意见由25条减少到20条，形成了《丙型肝炎防治指南（2022年版）》[4]，重点强调了扩大筛查以及简化诊疗。概括起来，2022年版指南主要的五大更新点如下。

一、扩大筛查，直至成人全员筛查

2016年世界卫生组织提出到2030年消除病毒性肝炎公共卫生危害的目标[5]，其中包括消除丙型肝炎公共卫生危害的目标。在2015年的基础上，丙型肝炎新发感染率降低90%，病死率降低65%，90%以上的HCV感染者得以诊断以及80%以上确诊的患者得以治疗。2022年世界卫生组织发布了《2022—2030年全球卫生部门关于艾滋病、病毒性肝炎和性传播疾病行动计划》[6]，对于消除丙型肝炎公共卫生危害，减少新发感染以及死亡，在2020年的基础上给出了更具体的量化目标。新发HCV感染病例由2020年157.5万例（20/10万），降至2025年100万例（13/10万），2030年35万例（5/10万）；丙型肝炎相关死亡由2020年29万例（5/10万），降至2025年24万例（3/10万），2030年14万例（2/10万）。我国积极响应世界卫生组织的倡议，2017年，国家卫生计生委、国家发展改革委等部委联合印发了《中国病毒性肝炎防治规划（2017—2020）》[7]。2021年，国家卫生健康委、科技部、工业和信息化部、公安部、民政部、司法部、财政部、国家医保局、国家药监局等9部门联合印发了《消除丙型肝炎公共卫生危害行动工作方案（2021—2030年）》[8]，提出到2030年，全国大众丙型肝炎知晓率较2020年提高20%，新报告抗体阳性者的核酸检测率达95%以上，抗病毒治疗率达80%以上，专业人员培训比例达100%。我国为实现世界卫生组织2030年消除丙型肝炎公共卫生危害的目标，针对丙型肝炎的筛查及诊断尤其重要。

根据Polaris Observatory HCV Collaborators在2022年发表的数据，我国2020年HCV感染者估计还有948.7万人[9]。但是中国疾病预防控制中心《中国传染病监测报告》数据显示，自1997年开展丙型肝炎病例报告以来至2022年，我国累计丙型肝炎报告病例数超过280万，近几年每年报告的丙型肝炎病例数约20万例。丙型肝炎报告病例数远远低于948.7万，说明还有很多未被发现的HCV感染者。为了提高治疗率，减少病死率，积极筛查感染者非常重要。根据世界卫生组织及美国疾病预防控制中心的建议，只要HCV流行率不低于0.1%的地区，超过18岁的人群均建议进行丙型肝炎的筛查[10]。2022年版指南将筛查作为推荐意见的第1条，指出"我国HCV感染流行率超过0.1%，建议进行全员成年人的抗体筛查"，另外还需要"对HCV感染高危风险的人群进行抗体筛查"，并且"持续存在HCV感染高危风险的人群需定期筛查抗体"。同时，根据《消除丙型肝炎公共卫生危害行动工作方案（2021—2030年）》，针对"抗体阳性者全覆盖进行核酸检测"。更新的筛查意见，非常重要的变化是提出了成年人的"全员筛查"。虽然进行全员筛查需要一定的投入，但是全员筛查后抗体阳性者进行核酸检测，并在明确诊断后进行DAAs抗病毒治疗，这些筛查、诊断、治疗的投入成本，也会远远低于不进行筛查，病情进展为肝硬化和肝癌后造成的疾病负担。HCV感染尚未有有效的疫苗进行预防，但是DAAs抗病毒治疗能够完全清除病毒，也是预防HCV的传播；治疗传染源就是预防，这也是具有成本收益的。根据《消除丙型肝炎公共卫生危害行动工作方案（2021—2030年）》，建议各级疾病预防控制中心根据各地实际情况，制定本地的筛查计划，并逐步达到成年人全员筛查，诊断出需要治疗的人群，为最终达到世界卫生组织提出的2030年目标垫定基石。

二、诊断流程简化，HCV基因型检测不再必需

筛查出抗-HCV阳性，应进一步检测HCV RNA或HCV核心抗原（HCV RNA检测不可进行时），以明确是否为现症感染。但是，从抗体检测到进一步的核酸检测（或者抗原检测），会有相当比例的抗体阳性人群没有进行核酸检测。我国提出到2030年，新报告抗体阳性者的核酸检测率达95%以上。多次就诊、频繁转诊等为诊断过程中患者流失的主要原因之一，为减少患者流失可以在诊断方面实现低成本、简单快速的一站式诊断模式，优化、简化从抗体到核酸的检测流程。世界卫生组织2022年指南[11]建议：服务下沉，建议在周边社区卫生服务中心进行HCV检测和治疗，最好在同一地点进行，以增加诊断、护理和治疗的机会；资源整合，建议将HCV检测和治疗与周边社区卫生服务中心的现有护理服务相结合；任务分担，建议由训练有素的非专科医护人员进行HCV检测、护理和治疗，以扩大诊断、护理和治疗的范围。同时，世界卫生组织指南建议：基于实验室内已有的抗体阳性血清检测HCV RNA，或者基于指血快速检测抗体，阳性者立即采血检测核酸，来实现一站式诊断。我国2022年版指南提出，快速诊断测试可以被用来初步筛查抗-HCV，如通过唾液的快速检测试剂，可以作为即时检测方法简化抗-HCV抗体的筛查，提高筛查的可及性。采用指血或静脉血即时检测HCV RNA，可避免潜在的HCV感染者需要第二次就诊来明确诊断及治疗，从而减少患者多次就诊中的流失。

2019年版指南更新时，我国已经全面进入了DAAs时代，不再使用聚乙二醇干扰素α联合利巴韦林抗病毒治疗，治疗前的评估已经简化，指南推荐"丙型肝炎患者进行抗病毒治疗前，需评估肝脏疾病的严重程度、肾脏功能、HCV RNA定量检测、HCV基因型、HBsAg、合并疾病以及合并用药情况"。2019年还是建议进行基因型检测，主要是由于我国2019年批准的医疗保险报销的DAAs方案中，还需要检测基因型，并根据基因型来决定治疗方案。2022年版指南更新时，我国泛基因型DAAs方案的医疗保险报销不再需要根据基因型来决定。因此，在使用泛基因型方案时，一般不需要在治疗前检测HCV基因型，仅是基因3型比例较高的地区，如果患者存在肝硬化，需要明确是否为基因3型，如果是基因3型，建议联合利巴韦林进行抗病毒治疗。因此，2022年版指南推荐意见是"丙型肝炎患者进行抗病毒治疗前，需评估肝脏疾病的严重程度、肾脏功能、HCV RNA定量检测、HBsAg检测、合并疾病以及合并用药情况，必要时，可进行HCV基因型检测"。

三、治疗方案简化，首先推荐泛基因型方案

2019年版指南进行治疗方案推荐时，对于上市的几乎所有DAAs方案，均进行了推荐，并且根据不同的基因型选择不同的治疗方案。针对患者不同的肝硬化状态，不同的既往治疗经历，一些药物还需要延长疗程或者联合利巴韦林。众多的推荐方案使得临床医生选择方案时不是很直接简便。2022年版指南进行更新时，考虑了药物的可及性、医疗保险报销、使用简便性等，首先推荐泛基因型DAAs方案。泛基因型方案不仅对所有已知的基因型及亚型，甚至未知基因型或者混合基因型、多种不同临床特点的患者，病毒清除率均较高，同时还具有疗程统一、药物相互作用较少的优点。除了基因3型肝硬化、失代偿期肝硬化等少数特殊人群需要联合利巴韦林外，其他情况也不需要联合利巴韦林治疗。正因为如此，泛基因型方案的应用可以减少治疗前的基因型检测和治疗中的频繁监测，也更加适合于在基层对慢性HCV感染者进行治疗和管理，也符合世界卫生组织提出的去中心化及服务下沉原则。我国2022年版指南推荐了2个泛基因型方案，包括有索磷布韦/维帕他韦，以及我国自主研发的可洛派韦联合索磷布韦，考虑到药物的可及性，未再对其他泛基因型方案进行推荐。

我国基因1b型HCV感染患者比例超过50%[12]，考虑到现阶段基因1b型DAAs药物的价格低于泛基因型药物，因此，我国2022年版指南针对基因1b型HCV感染患者推荐了4个治疗方案：艾尔巴韦/格拉瑞韦，来迪派韦/索磷布韦，以及我国自主研发的依米他韦联合索磷布韦，和达诺瑞韦、利托那韦联合拉维达韦及利巴韦林。但是，针对其他基因型，2022年版指南不再进行基因型特异性DAAs方案的推荐，而是建议选择泛基因型DAAs方案。2019年版指南曾推荐：考虑到DAAs方案的可负担性的原因，部分DAAs联合聚乙二醇干扰素α的方案可应用于临床。随着全口服DAAs方案的可负担性明显改善，2022年版指南不再推荐含聚乙二醇干扰素α在内的治疗方案。

四、监测流程简化

随着全面进入DAAs时代，丙型肝炎抗病毒治疗的疗效高、安全性好，因此，治疗前和治疗过程中的监测就可以简化。指南建议基线、治疗4周、治疗结束时、治疗结束后12周，共4个时间点，评估肝肾功能、HCV RNA。抗病毒治疗终点为治疗结束后12周，采用敏感检测方法（检测下限≤15IU/ml）检测不到血清或血浆中HCV RNA（12周持续病毒学应答，SVR12）。由于DAAs的全面应用，治疗终点不再使用干扰素时代的SVR24，因此，2022年版指南不再应用SVR24的概念。虽然监测流程简化，但是针对未治疗或治疗失败的患者，以无创诊断方式每年复查１次、评价肝纤维化的进展情况；对于有进展期肝纤维化或肝硬化基础的患者，无论是否获得SVR，每3~6个月复查１次腹部超声和甲胎蛋白来监测是否发生肝细胞癌。血液透析患者HCV RNA转阴后的透析管理方案，2022年版指南提出参照《国家卫生健康委办公厅关于印发丙型肝炎病毒（HCV RNA）检测结果转阴患者血液透析管理方案的通知（国卫办医函[2018]1000号）》执行，血液透析患者HCV RNA检测结果转阴初期（首次报告转阴之日起6个月内），继续在隔离透析区透析，但是相对固定透析机位，每个透析日将其安排在该机位第一个进行透析。监测HCV RNA持续阴性达到6个月以上，可安置于非隔离区进行透析，相对固定透析机位，合理安排机位顺序。为监测再次感染的风险，由隔离区转入非隔离区的患者应当每6个月检测１次HCV RNA。

五、特殊人群的治疗更新

2022年版指南继续列出了十大特殊人群治疗的推荐意见，包括了儿童和青少年、慢性肾损害（chronic kidney disease，CKD）患者等，同时也针对经治患者的再次治疗给出了推荐意见。相较于2019年版指南，2022年版指南继续推荐12岁以上青少年进行治疗，可给予索磷布韦/维帕他韦400mg/100mg，治疗12周，或者根据基因型给予400mg索磷布韦/90mg来迪派韦治疗12周。世界卫生组织2022年对儿童以及青少年的治疗进行了推荐[13]。2022年版指南也补充了3岁以上12岁以下儿童及青少年，以干扰素为基础的方案不再推荐，建议使用DAAs治疗，DAAs的剂量根据体质量来决定，但是12岁以下儿童，目前国内暂无获批的DAAs剂型。对于合并HCV感染的CKD4~5期患者的抗病毒治疗，2022年版指南指出：根据基因型可选择格拉瑞韦/艾尔巴韦，索磷布韦/维帕他韦，其次为来迪派韦/索磷布韦。肾移植后患者，可选择索磷布韦/维帕他韦，或来迪派韦/索磷布韦，不需要调整免疫抑制剂剂量。格卡瑞韦/哌仑他韦由于在我国可获得性较低，未再进行推荐，同时由于含索磷布韦在内的治疗方案有了临床证据，被推荐用于CKD4~5期患者。DAAs经治患者的再次治疗推荐索磷布韦/维帕他韦/伏西瑞韦治疗12周，该治疗方案在我国的可及性明显提升，如果是2次DAAs治疗失败，建议再加用利巴韦林。但是因为失代偿期肝硬化，禁用蛋白酶抑制剂，建议给予索磷布韦/维帕他韦加用利巴韦林，延长疗程至24周。《丙型肝炎防治指南（2022年版）》更新后，强调了扩大筛查，同时诊断评估的流程简化、治疗方案简化，治疗监测及疗效评估简化，虽然简化，但是给予的规范的诊疗，患者也是能获得很好的病毒清除率，而且能有更多级别和专业的医务工作者投入到丙型肝炎的筛查及诊疗工作，为实现消除丙型肝炎公共卫生危害的目标努力。

参考文献

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