图2

INTRODUCTION

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研究介绍

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研究背景

Background

2024年5月24日，最新一期《Science》中有关大脑的专题，为我们展现了PsychENCODE联盟的研究者们在人类精神疾病研究中取得的一系列最新进展。（图1）

图1

与压力有关的疾病源于遗传易感性和压力暴露之间的相互作用，发生在整个生命周期中。渐渐地，这些相互作用导致人类基因组中的表观遗传修饰，塑造基因和蛋白质的表达。先前的死后脑部研究试图以单组学方式阐明创伤后应激障碍 （PTSD）和重度抑郁症 （MDD）与神经典型对照 （NC） 的分子病理学，揭示基因组重叠、性别差异以及免疫和中间神经元信号转导参与。然而，如果没有综合系统方法，理解这些普遍和衰弱疾病的分子基础的进展就会受到阻碍。

专题中一篇名为《Systems biology dissection of PTSD and MDD across brain regions, cell types, and blood》的文章，研究了PTSD和MDD的分子病理学，通过整合多区域、多组学分析，揭示了遗传易感性和压力暴露之间的复杂相互作用。（图2）

研究意义

Significance

研究人员创建了一个患有 PTSD 和 MDD 和 NC 的个体的大脑多区域、多组学数据库，研究包括杏仁核中央核 （CeA）、内侧前额叶皮层 （mPFC） 和海马齿状回 （DG）三个大脑区域在转录组学、甲基组学和蛋白质组学水平的分子改变。还对超过50,000名英国生物样本库参与者的脑血交叉进行了分析，并与PTSD和MDD的全基因组关联研究结果的精细映射相结合，以区分风险因素和疾病过程。研究数据表明，这两种疾病存在相同和特异的分子病理学，并提出了潜在的治疗目标和生物标志物。（图3）

图3

METHODS

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研究方法

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本文采用了一种综合的系统生物学方法

1

组学分析：对样本进行了转录组学、甲基化组学和蛋白组学分析，包括基因表达、外显子表达、剪接位点表达、转录本表达、CpG甲基化、蛋白和肽段表达。

2

统计分析：使用多种统计方法分析组学数据，包括差异表达分析、甲基化差异分析、蛋白质组学差异分析、通路富集分析、多组学因子分析、基因网络分析等。

3

基因组关联分析：结合PTSD和MDD的全基因组关联研究（GWAS）数据，探究疾病风险和疾病过程基因的交集。

RESULTS

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研究结果

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一、

PTSD和MDD的多区域、多基因组特征

研究人员对疾病组和NC的细胞类型进行荟萃分析，揭示了两种疾病的多区域、多组性的改变(PTSD，图4；MDD，图5)。

图4

图5

大多数通过5%错误发现率(FDR)水平的差异基因表达(DGE)信号在PTSD和MDD的mPFC中都被发现，其中差异表达基因(DEGs)和外显子最为显著。

在其他脑区，PTSD在DG存在甲基化差异，而MDD在CeA存在甲基化差异。同时，与MDD相比，PTSD的差异表达蛋白(DEPs)和肽略少。两种疾病都存在免疫相关通路的改变，但具体通路和细胞类型存在差异。通过计算PTSD和MDD中FDR显著的不同基因，这些发现得到了进一步证实。

二、

组学相关性

在主要的PTSD和MDD分析中，发现在基因、蛋白、MDD肽和外显子跨区域对、CeA-DG对上的PTSD外显子、DG-mPFC对上的PTSD肽和CeA-DG对上的MDD CpGs上存在中度相关性。

研究人员又进行了亚分析，以区分生理性别和儿童期创伤或自杀死亡的病例。分析显示，性别差异在MDD中更为明显。MDD的男性特异性分析与MDD的主要分析显示强烈相关性。

此外，在这两种疾病中，儿童期创伤和自杀在两种疾病中都驱动了分子变异，对儿童创伤和自杀的分析显示出与各自的主要分析有很强的相关性。在所有这些分析中，蛋白质和多肽的相关性最低。

这些观察结果证实了这些因素在整体疾病效应中的作用，并表明不同的多组学特征可能是女性PTSD和MDD发病过程的基础。此外，还强调了表观遗传数据在区分两种疾病方面的重要性(见图4G和图5G)。

三、

多区域、多组学特征的功能标注

为了确定疾病相关途径，研究人员基于基因本体(GO)跨组学进行了基因集富集分析(GSEA)。根据每个模态的显著性对途径进行排序，揭示了两个性状中组学层的聚类。在大脑区域内，组学之间的通路显示不存在或弱相关性。不同的组学信号参与不同的途径，并且在组学中，基于转录组学的途径往往在区域和性状之间最为保守。

转录组学和蛋白质组学特征的空间标注，突出了破译细胞类型特异性的重要性。（图6）

图6

四、

从多区域、多组特征中优选顶级基因和通路

研究人员整合了基因组特征、大脑区域和性状中的FDR显著信号，共计4469个基因(2677个PTSD、2970个MDD和1178个共享基因)。根据以下三个标准中的至少一个来对这个基因库中的顶级基因进行优先排序:i)多区域，ii)多组，iii)多性状重叠。得到367个合格的基因，被称为“顶级基因”。

这些基因以及相关通路在多个区域、多个层面上都显示出与疾病的显著关联。这为理解这两种复杂疾病的分子机制提供了深入的见解，并为疾病的诊断、治疗和预防提供了潜在的靶点。

五、

多区域、多因子视角

研究人员还揭示了基于RNA的上调、蛋白质的下调免疫相关途径的跨越区域和疾病。这些富集的通路涉及TNF受体超家族的成员，即顶级基因TNFRSF1A，该基因在神经细胞中受GC调控。

研究还提出了一些潜在的治疗靶点和生物标志物，包括免疫调节剂、神经递质调节剂等。这些发现为疾病的诊断、治疗和预防提供了重要的信息。

六、

细胞类型特异性

多组学分析揭示了神经元和非神经元细胞类型在这两种疾病中的明显参与。DEG突出免疫和ECM通路，主要在非神经元外皮质层和轻脑膜。在MDD中，蛋白质的改变在富含神经元的深层更为突出，而甲基化途径的改变影响了两种疾病的神经元过程。此外，snRNA-seq分析显示，神经元和非神经元细胞类型的转录组学都发生了显著变化，揭示了以前未报道的变化。潜在的细胞类型特异性途径显示了区分两种疾病的潜力。

DISCUSSION

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研究讨论

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遗传易感性和下游生物学之间的动态相互作用贯穿整个生命周期。该调查揭示了童年创伤对与这两种疾病相关的风险位点的持久影响，重度抑郁症和创伤后应激障碍与神经退行性疾病有共同的机制通路。

数据表明，系统生物学方法对于理解应激相关疾病(如PTSD和MDD)背后的脑回路分子改变的复杂性是必要的。将来自多个大脑区域的多组学与其他分子数据相结合，可以确定特定的基因和调控机制。在开发信息丰富的生物标志物和发现潜在的治疗策略时，捕捉这些细微差别至关重要。

参考文献

[1] Nikolaos P. Daskalakis et al. ,Systems biology dissection of PTSD and MDD across brain regions, cell types, and blood.Science384,eadh3707(2024).DOI:10.1126/science.adh3707

PROFILE

Kerry J. Ressler

麦克莱恩医院/哈佛医学院

Ressler博士的实验室专注于转化研究，将动物模型中的分子神经生物学与人类对情绪的基因研究联系起来，特别是恐惧和焦虑症。他发表了 350 多篇手稿，从恐惧处理的基本分子机制到了解情绪如何在动物模型和人类患者的大脑中称为杏仁核的区域编码。

END

文案 | 姜笑南

排版 | 姜笑南

发布｜姜笑南

世界生命科学大会

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