介绍

前列腺癌 (PrCa) 仍然是全球男性发病率和死亡率的主要原因之一，2020 年有超过 140 万新病例和 375,000 例死亡 。近几十年来 PrCa 的发病率一直在增加，年龄、种族和具有 PrCa 家族史 (FH) 是唯一确定的危险因素。

PrCa 筛查的最大挑战是开发能够区分惰性、生长缓慢的肿瘤和需要治疗的侵袭性肿瘤的筛查试验。对于诊断为局限性低级别 PrCa 的男性，5 年生存率实际上是 100%；然而，对于那些在诊断时患有转移性疾病的患者，这一比例降至仅 30% 。因此，目的是优化筛查方法，以便在疾病可治疗的同时检测具有临床意义的癌症，以减轻疾病对男性生活的负担，同时避免过度诊断和过度治疗惰性、筛查检测到的疾病的危害.

风险因素 - 年龄

PrCa 的发病率从 50 岁开始急剧上升，其中三分之二的病例被诊断为 70 岁以上 [ 2 ]。然而，55 岁以下男性的 PrCa 发病率每年都在增加。有人提出，与年龄较大的男性相比，患有早发性 PrCa 的男性可能患有更严重的疾病和更差的生存期。这些男性很可能是那些携带种系遗传变异的人，这些变异增加了他们对发展 PrCa 的易感性。

风险因素 - 种族

PrCa 发病率和死亡率在不同种族群体中有所不同，非洲血统男性的风险和死亡率最高，亚洲血统男性的风险和死亡率最低 [5 ]。在美国，估计非裔美国人 PrCa 发病率比欧洲血统高约 1.76 倍，黑人男性 PrCa 死亡率高 2.20 倍 [ 6]. 美国的一项大型回顾性研究发现，虽然 PrCa 的总体存活率在非洲血统男性中比欧洲血统男性更差，但一旦他们调整了社会经济地位并按阶段匹配男性，存活率就没有差异。因此，这表明大多数黑人男性较差的疾病结果是由于社会经济因素造成的。因此，遗传变异可能起到一定的作用，但社会经济学可能在黑人男性中发挥更大的作用]。

风险因素 - 家族史

FH 是最强的危险因素之一，其风险随着受影响亲属的数量和诊断时的年龄越小而增加 [ 9 ]。有一个一级亲属的男性的估计风险是一般人群风险的 2.5 倍。对双胞胎的研究已提供证据表明 PrCa 的发展具有重要的遗传成分，估计是所有常见癌症中遗传性最强的癌症，遗传率为 58% [10 ]。有证据表明侵袭性 PrCa 在家族内聚集，包括同卵双胞胎，表明侵袭性疾病的遗传基础[ 11、12 ]]. 研究表明，家族性前列腺癌可能比散发性癌症更具生物学侵袭性，男性在根治性前列腺切除术后更容易复发并且预后更差。PrCa也被证明聚集在具有其他癌症的强 FH 的家庭中，特别是乳腺癌 。

风险因素 - 遗传易感性

有强有力的证据表明 PrCa 具有遗传易感性。有罕见的（在 < 1% 的男性中发现）易感性变异，显性遗传并适度增加 PrCa 的风险和常见的遗传变异（存在于 > 5% 的男性中），它们单独导致 PrCa 风险小幅增加。这些常见变体中的每一个都不会单独将风险增加到具有临床意义的水平，但它们被认为会以乘法方式将风险增加到潜在的具有临床意义的水平。我们目前对罕见和常见 PrCa 风险变异的了解总结并显示在图 1 中。

图。1疾病的遗传变异谱。X 轴表示一般人群中变异等位基因的频率，Y 轴表示变异的外显率。导致在一般人群中很少发生的孟德尔疾病（即 Li-Fraumeni 综合症）的高渗透变异位于图的左上角。低外显率但常见的变体，例如大规模 GWAS 研究发现的 PrCa 风险变体位于图表的右下角（红色箭头）。经 Springer Nature 许可转载：Nature Genetics Reviews [ 21 ]。复杂性状的全基因组关联研究：共识、不确定性和挑战。

前列腺癌 - 遗传变异

显性遗传、高风险遗传变异

有强有力的证据表明 DNA 修复基因中的致病变异会增加 PrCa 的风险，并易患侵袭性疾病和较差的临床结果  . 估计有8–12%的转移性 PrCa 男性在抑癌基因中有种系突变。携带BRCA2致病变异的男性年龄 < 65 岁的基因估计 PrCa 的相对风险为 2.5-8.6 倍  ，并且患早发性侵袭性疾病的风险显 着增加]。在年轻发病或转移性 PrCa 男性的研究中，其他 DNA 修复基因被认为赋予中度 PrCa 风险，需要在更大的前瞻性队列中进一步研究。其中包括BRCA1 （估计风险增加 1.8–3.5 倍）、ATM（优势比为 4.4），CHEK2（优势比为 1.8–8.2），PALB2（优势比为 3.5） 和HOXB13  G84E 变体（优势比为 0.95–93 )。这些风险估计的范围很广，因为这些基因中的致病变异很少见，而且数据是从不同的男性队列中确定的；例如，针对家族史选择的病例对照研究，或未经选择的侵袭性疾病病例。对于CHEK2, 大多数数据与 1100delC 变异有关，但CHEK2中的其他致病变异也与侵袭性疾病风险增加有关。对于HOXB13，风险估计与错义突变 G84E 相关，这是北欧人群中的创始突变，据报道，其他西欧人群中的携带者频率为 0.2–1.4% 和 0.1–0.5%。

据报道，DNA 错配修复基因MSH2、MSH6和MLH1使PrCa风险增加 2 到 10 倍 [ 46、47、48、49、50 ]， Ryan 等人进行了荟萃分析。报告 PrCa 风险增加 2.13 倍。还有证据表明，与其他 MMR 基因相比，MSH2 的致病变异与更高级别的肿瘤和更年轻的发病年龄相关。 其他基因，如RAD51D、TP53、BRIP1和NBN 也被认为可能参与 PrCa发育。需要进行研究以进一步阐明这些基因中每个基因的致病变异所带来的风险水平，以及这些变异与侵袭性疾病和发病年龄的关联，以告知将其纳入基因组测试。

关于 PrCa 种系基因检测的作用存在争议，应该向谁提供以及何时提供。主要推荐对患有 PrCa 的男性进行种系检测，以便为转移性或局部晚期疾病的治疗选择或临床试验资格提供信息。美国国家综合癌症网络 (NCCN) 肿瘤学临床实践指南：前列腺癌 (2021) 建议对患有高危局部、区域性或转移性疾病、德系犹太人血统、高危种系 FH 的男性进行基因组检测和遗传咨询致病变异；乳腺癌、卵巢癌或 PrCa 的强 FH，基因组测试包括ATM、BRCA1、BRCA2、MSH2、MLH1，MSH6、PMS2、HOXB13、PALB2和CHEK2 [ 58 ]。在英国，NHS 基因检测目录 目前并未考虑对 PrCa 患者进行常规检测，仅限于患有有强烈的乳腺癌和卵巢癌家族史，其中使用 CanRisk 工具 ( https://ccge.medschl.cam.ac.uk/canrisk ) 检测致病变异的风险 > 10%，或曼彻斯特评分 > 15 [ 59]. 测试目录会定期审查，我们预计未来版本将包含针对 PrCa 男性的标准测试路径，其中很有可能检测到致病变异。

在未受影响的男性中，越来越多地提倡在 FH 的背景下进行种系检测，或针对具有德系犹太人血统的患者 [ 57 ]。NCCN 前列腺癌早期检测 [ 60 ] 和遗传/家族性高风险评估 [ 61 ] 指南建议，如果存在已知或疑似癌症易感性致病基因变异，请转诊给遗传学专家。如果一个未受影响的人有男性乳腺癌或外分泌胰腺癌的个人病史，德系犹太血统，携带BRCA2的概率 > 5%基于概率模型的致病性变异，一级或二级亲属患有以下任何一项：≤45岁的乳腺癌，46-50岁的乳腺癌，在任何年龄诊断出第二次乳腺癌，46-50岁的乳腺癌与乳腺癌、胰腺癌、卵巢癌或前列腺癌有 ≥ 近血亲 [ 61 ]。

常见的遗传变异和多基因风险评分

常见的遗传变异或单核苷酸多态性 (SNP) 发生在 > 5% 的人口中。大规模全基因组关联研究 (GWAS) 已导致发现 200 多个与 PrCa 风险相关的 SNP（综述见 [ 9 ]）。每个 SNP 都具有低外显率，如果单独出现，则 PrCa 风险略有增加，但被认为是乘法作用。迄今为止，超过 30% 的 PrCa 家族风险可以用迄今为止确定的 SNP 来解释，与平均人群风险相比，处于风险概况前 1% 的男性患 PrCa 的风险增加了 5.7 倍 [ 62 ] . 因此，许多处于风险分布上端的男性可能具有与携带中度风险基因突变的男性相似的升高风险 [26 ]]. 因此，我们在了解常见变异及其对 PrCa 风险的贡献方面取得的这些进展已准备好在评估其在人群风险分层中的应用的临床研究中实施 [ 63 ]。多基因风险评分 (PRS) 可以从一个人的 PrCa 风险-SNP 基因型中计算出来，以估计他相对于平均人群风险发展 PrCa 的个体风险。这种基因分型比基因组测序的成本要便宜得多，可以筛查罕见的致病突变。还有证据表明，根据 PRS 对 PrCa 风险最高的男性进行分层筛查，可能会减少过度诊断并提高 PrCa 筛查计划的成本效益 [64 ]。

目前，大多数 GWAS 数据来自欧洲人群，因此，其他种族男性的 PRS 计算需要进一步考虑。多种族 GWAS 发现许多（但不是全部）PrCa 风险 SNP 在人群之间共享；然而，与变体相关的风险可能因种族而异。最近，Darst 等人。报道了特定于非洲血统男性的 SNP 的重要性及其在增加这些男性早年患 PrCa 风险中的作用 [ 42 ]。最近的一项多种族 GWAS 确定了 86 个与非洲血统男性 PrCa 风险增加相关的新 SNP，有趣的是，与欧洲男性中的许多人相比，这些 SNP 与更高的等位基因比值比相关 [65 ]。

SNPs 对具有癌症易感基因已知致病变异的男性的修饰作用是一个越来越受关注的领域。Lecarpentier 等人。(2017) 基因分型约。1800 名男性具有 103 个已知 PrCa 风险 SNP 的已知BRCA1或BRCA2变体 [ 66 ]。在他们的BRCA队列中，在 PRS 分布的极端情况下可以看到绝对癌症风险的巨大差异。例如，在 PRS 的第 5 个和第 95 个百分位数的 80 岁时，对于 BRCA1突变携带者，PrCa 风险从 7% 到 26% 不等，对于BRCA2突变携带者，从 19% 到 61% 不等，这突出表明 PRS 可以进一步告知我们可遗传性这些男性的风险，并帮助进一步对这个已经高风险的人群进行风险分层。

前列腺癌的遗传易感性 - 总结

PrCa 风险受常见和罕见种系变异的组合影响，罕见变异在特定家族和亚群中很重要，而常见变异在人群水平上是重要贡献者 [9 ]]. 出于多种原因，确定 PrCa 的潜在遗传易感性很重要。对于那些被确定为高风险的人，可以实施量身定制的或有针对性的筛查方案。对于接受局部晚期或转移性疾病诊断的男性，如果存在种系变异，则存在与使用靶向分子疗法相关的治疗意义。最后，在具有中度/高风险变异的家庭成员中进行级联测试是一个重要的机会。级联测试很重要，因为许多与 PrCa 的发展有关的中等风险基因已被证实易患几种癌症，对于这些癌症，可以采取筛查和降低风险的措施。BRCA1 , BRCA2等基因的致病变异和 MMR 基因具有明确的临床管理指南。还有一些计划生育选项，例如可以探索的植入前基因诊断。

前列腺癌筛查

前列腺特异性抗原 (PSA) 测试是目前最常用的 PrCa 生物标志物，但由于其有据可查的局限性，不推荐作为一般人群筛查工具[ 67、68 ]。来自欧洲前列腺癌筛查随机研究 (ERSPC) [69、70] 和前列腺、肺、结直肠和卵巢筛查研究 (PLCO) [71、72] 等大型筛查试验的数据不支持使用PSA 进行人群筛查，尽管13 年后 PrCa 特异性死亡率降低 21% 的证据，以及支持早期诊断增加治愈可能性的证据 [ 70]. 主要限制是 PSA 无法区分具有临床意义的癌症和不会影响男性一生的惰性疾病。“不必要的”前列腺活检导致惰性癌症的过度诊断和过度治疗的危害，以及治疗失禁和勃起功能障碍等改变生活的副作用带来的心理负担，被认为超过了潜在降低死亡率的任何好处。在人口层面使用昂贵的成像技术（例如 MRI 融合技术）而不通过将男性分为不同的风险类别来限制数量是不可行的。尽管人们非常关注用于诊断 PrCa 的新分子和基因组生物标志物 [ 73]]，迄今为止，前列腺特异性抗原 (PSA) 仍然是临床上常规实践中用作筛查工具的唯一生物标志物。因此，迫切需要新的生物标志物与 PSA 一起使用或代替 PSA 来优化诊断途径，确保只筛查可能从治疗中获益的男性，即能够识别最高水平男性的筛查测试发生具有临床意义且可能会限制生命的肿瘤的风险。

如上所述，某些男性群体具有较高的早发性和侵袭性 PrCa 风险。桌子的1个总结了当前针对高危人群的国际 PrCa 筛查建议。大多数筛查咨询机构建议对具有 PrCa FH 的男性和非洲血统的男性进行 PSA 筛查，EAU 最近更新了他们的筛查指南，以包括对 40 岁以上具有致病性胚系 BRCA2 变异的男性进行年度 PSA 筛查[ 74 ]。NCCN 指南建议男性BRCA2携带者从 45 岁开始进行 PrCa 筛查，并考虑对BRCA1携带者进行同样的筛查 [ 60]. 许多筛查研究正在进行中，这些研究根据不同的风险因素将男性分为不同的风险组，旨在使用这种风险分层来改进单独使用 PSA 筛查。这些研究总结如下。我们预测，根据这些研究的结果，筛查指南将在未来几年扩大到包括具有其他种系变异的男性。基于遗传标记对男性进行风险分层的好处是，它们在男性的一生中都是稳定的，不受疾病过程的影响。

表格1

在特定高危人群和一般人群中使用 PSA 的具体筛查建议摘要

罕见变异携带者的筛查

BRCA1和BRCA2

IMPACT 研究 (https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00261456 ) 自 2014年以来一直在进行，以评估靶向 PSA 筛查对生殖系BRCA1和BRCA2致病性变异携带者早期诊断的效用 [ 34、75 ]。共有 2932 名年龄在 40-69 岁的男性（919 名BRCA1和 909 名BRCA2致病性变异携带者）参加了年度 PSA 筛查，前列腺活检表明 PSA > 3.0 ng/ml。IMPACT 是第一个使用种系遗传标记来识别 PrCa 高风险男性的前瞻性研究。经过 3 年的筛选，具有BRCA2致病性变异的男性发现每 1000 人年 PrCa 的发病率更高（19.4 对 12.0；p  = 0.03），诊断时更年轻（61 对 64 岁；p  = 0.04）并且有更多临床意义的疾病（77% 对 40%；p  = 0.01) 与非携带者相比。因此，到目前为止，IMPACT 的结果证实，PSA 筛查实现了对BRCA2携带者侵袭性 PrCa 的早期检测。需要完整 5 年筛查的结果来确认筛查对BRCA1致病性变异男性的作用，并帮助制定最佳筛查策略。Segal 等人在 2020 年报告了他们在BRCA1和BRCA2中进行的第一轮 PrCa 筛选载体，使用结合年龄分层 PSA 和 MRI 的方法。他们发现癌症检出率为 8.6%，与 PSA 相比，在 40-55 岁的年轻男性中使用 MRI 进行筛查具有显着益处，而 PSA 在年龄 > 55 岁的人群中具有最高益处 [76 ]。

错配修复基因

使用与上述相同的筛选算法，将 IMPACT 研究扩展到包括一组具有 MMR 基因MSH2、MSH6和MLH1的男性。828 名参与者的队列已完成招募，包括 204 名MLH1携带者、305 名MSH2携带者和 135 名MSH6携带者以及 586 名对照者（对已知家族致病性变异检测呈阴性的男性）。年度 PSA 筛查将持续到 2024 年，基线结果将立即提交发表（Bancroft 等人，2021 年；个人通讯）。这将是首次发表的针对具有这些 MMR 基因致病变异的男性的前瞻性筛查研究。

使用常见变异筛选

使用建模，有证据表明将常见变异纳入风险分层和筛选模型可以改进 PrCa 检测。许等。(2009) 使用 14 个已知的 PrCa 相关 SNP 和 FH 构建了一个风险预测模型 [ 77 ]。他们发现，对于具有阳性 FH 和 ≥ 14 个风险等位基因的男性，发生 PrCa 的比值比为 4.92 [ 77 ]。郑等。在结合 FH 的风险模型中评估了与 PrCa 相关的五个 SNP 的影响，发现他们的模型占他们队列中 46% 的 PrCa 病例，与没有风险因素的男性相比，优势比为 9.46；这种风险与 PSA 无关 [ 78 ]。

PROFILE 研究 (https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02543905 ) 正在进行中，检查前期 MRI 和前列腺活检（无论 PSA 情况如何）对来自两个高危人群的 40-69 岁男性的作用：350 FH 为 PrCa 的人和 350 名非洲裔加勒比人后裔。该研究旨在计算每个参与者的 PRS 并确定 PRS 评分与 MRI/活检结果的关联及其在检测具有临床意义的 PrCa 方面的效用。拒绝 MRI 和活检的男性将每年接受 PSA 筛查至少 5 年。

PROFILE 试点研究评估了 115 名具有 FH 的欧洲血统男性，以确定该方案的可行性和可接受性。一百名男性在研究登记时接受了前列腺活检，结果与基于 71 个 SNP 的临床变量和 PRS 相关。该研究报告了 25% 的癌症检出率，其中 48% 是需要根治性治疗的具有临床意义的癌症 [ 79 ]。未检测到 PRS 与活检结果之间存在关联；然而，这项初步的试点研究并不能检测出这种差异。主要研究使用具有 > 150 个 SNP 的更广泛的 PRS，并将提供有关 PRS 预测具有临床意义的疾病的能力的有价值数据，并确定其在高风险男性筛查中的效用。

斯德哥尔摩 3

斯德哥尔摩 3 (STHLM3) 研究是一项涉及 58,818 名年龄在 50 至 69 岁之间的参与者的瑞典前瞻性筛查研究，比较了两组男性，其中一组仅接受 PSA，另一组男性接受 STHLM3 模型 [ 80]. STHLM3 模型根据血浆蛋白生物标志物（PSA、游离 PSA、完整 PSA、hK2、MSMB、MIC1）、遗传变异（232 个 SNP）和临床变量（年龄、FH、既往前列腺）的组合预测具有临床意义的 PrCa 的概率活组织检查、前列腺检查）。他们证明，与为 PSA > 3.0 ng/mL 的所有男性提供活检相比，STHLM3 模型通过避免 32% 的前列腺活检而减少了过度诊断，而没有显着降低检测高级疾病（Gleason ≥ 7）的敏感性，并减少了过度诊断的数量低级别癌症 (Gleason ≤ 6) 的检测率为 17% [ 80 ]。与仅基于 PSA 的筛选程序相比，该模型已被证明具有成本效益 [ 81]. 然而，模型中的所有生物标志物都是一步添加的，因此无法分析每个生物标志物的个体效应并了解每个因素的比例贡献 [ 82 ]。还研究了 STHLM3 加 MRI 的效果，表明通过对 STHLM3 阳性和 MRI 阳性的男性进行活检，可以避免 38% 的活检，与使用单独 MRI [ 83 ]。STHLM3-MRI 研究正在进行中，以确定在研究算法中使用 MRI 融合是否可以进一步完善和改进诊断途径。

BARCODE1研究

BARCODE1 研究 (https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03857477 ) 是第一项评估 PRS 基因分析在一般实践环境中用于风险分层的效用的前瞻性研究。该研究正在招募来自英国全科医生 (GP) 的欧洲血统男性，以提供 DNA 样本，使用 130 个 PrCa 风险 SNP 从中计算 PRS。PRS 使他们处于遗传风险分布前 10% 的男性将被邀请接受 MRI 和前列腺活检筛查，而那些筛查测试阴性的男性将继续进行为期 5 年的年度 PSA。该研究旨在招募总共 5000 名男性。

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遗传状态对治疗和结果的影响

大多数患有 PrCa 的男性表现为局部和可治疗的疾病；然而，在诊断时将肿瘤特征分类为低、中或高转移风险对于告知治疗策略很重要 [ 85]. 惰性癌症通常通过主动监测进行治疗，而具有侵袭性特征的癌症则需要更强化的治疗，例如手术、放疗或局灶性治疗 ± 激素和化学疗法的辅助治疗。从治疗的角度来看，了解种系致病性变异状态越来越重要，尤其是在转移性 PrCa 背景下。在诊断时使用基因检测有可能改变患有局部疾病的男性的治疗途径，数据表明，对于接受主动监测的男性，在 ATM 、BRCA1或BRCA1或BRCA2与非携带者相比 [ 20]. 因此，接受积极监测并确定具有高风险致病变异的男性将优先接受根治性治疗。大约三分之一接受手术或放疗等具有治愈目的的治疗的男性会经历癌症复发 [ 86 ]。DNA 修复基因BRCA1、BRCA2和ATM中的种系致病性变异与局部PrCa 的攻击行为、癌症特异性死亡率和年轻时因 PrCa 死亡有关[ 22、25、31、87]. 因此，在考虑治疗方案时，应考虑种系致病性变异的存在，并应引导临床医生不要选择主动监测，而为患有 PrCa 和致病性种系变异的男性选择手术 [20 , 36 ]。

卡斯特罗等人。研究了 1302 名患有 PrCa 的男性队列中的肿瘤特征和治疗结果，其中包括 67 名具有胚系BRCA1和BRCA2致病性变异的男性。他们发现，与非携带者相比，BRCA1 和 BRCA2 致病性变异携带者具有更具侵袭性的肿瘤、更高的 T 评分、更高的 Gleason 评分和更频繁的淋巴结受累，更早发生转移，并且在 10 年时总体和病因特异性生存期更短。在以根治性前列腺切除术或放疗进行治疗的患者中， BRCA1和BRCA2之间的 PrCa 特异性存活率没有显着差异接受过前列腺切除术的携带者和非携带者；相反，在接受放疗的BRCA1和BRCA2携带者与非携带者之间检测到的 PrCa特异性存活率存在显着差异[ 21、22 ]。这些回顾性研究的BRCA1和BRCA2携带者数量相对较少，GENPROS 研究 (https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02705846 ) 的进一步评估旨在评估 PrCa 和种系致病性变异男性的临床结果在PrCa易感基因中，包括BRCA1、BRCA2、ATM、CHEK2、PALB2、HOXB13和 MMR 基因（MSH2、MSH6、MLH1、PMS2）等。

PARP抑制剂

PARP 抑制剂奥拉帕尼被批准用于治疗与胚系BRCA1或BRCA2致病性变异相关的晚期卵巢癌和乳腺癌[ 88 ]。在 TOPARP 研究中评估了奥拉帕尼在BRCA1或BRCA2种系或体细胞致病性变异的转移性去势抵抗性 PrCa (mCRPC) 患者中的使用 [ 24 ,  89 ]。这些研究证实，PARP 抑制剂与该男性亚组的反应率增加有关。TOPARP-B 还确定了 PARP 抑制剂对患有ATM、PALB2体细胞或种系致病性变异的转移性疾病男性的潜在作用, FANCA或CHEK2，尽管需要进一步的数据来精确评估每个基因的临床益处。PARP 抑制剂现已在美国和欧洲获得许可，用于在 DNA 修复基因中具有种系致病性变异的男性， 特别 是BRCA1 、 BRCA2和ATM [ 39、89、90 ]。

免疫检查点抑制剂

众所周知， 患有 MMR 缺陷的前列腺肿瘤的男性对免疫检查点抑制剂敏感 [ 91、92 ]。费城前列腺癌共识 (Philadelphia Prostate Cancer Consensus, 2017) 建议患有 PrCa 和林奇综合征 FH 的男性应筛查 MMR 基因变异，而前列腺肿瘤包含 MMR 基因致病变异的男性应接受种系检测 [93 ]。NCCN 指南支持在 MMR 缺陷的 转移性去势抵抗性 PrCa 患者中使用派姆单抗，这些患者的疾病在至少一种治疗中出现进展 [ 94、95 ]。

铂金化疗

患有 PrCa 和BRCA1、BRCA2和其他 DNA 修复基因致病性变异的男性也表现出对铂类化疗的敏感性增加 [ 96 – 98 ]。已知BRCA1 / BRCA2致病性变异状态可预测其他癌症（主要是乳腺癌和卵巢癌）对铂类化疗的反应，但由于在未选择的人群中缺乏已证实的临床益处，它们并不常规用于治疗 PrCa [99 ]。有数据支持在 DNA 修复基因中具有种系变异的 mCRPC 男性中有类似的反应，尤其是在具有 mCRPC 和BRCA2致病变异的患者中 [ 97],  98 ]。BARCODE2 研究 (https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02955082 ) 旨在调查患有 mCRPC 的男性对卡铂的反应，这些男性已完成所有标准治疗，并且在 DNA 修复基因中携带种系致病变异，一些其中以前没有在上述试验中进行过评估。铂类化学疗法具有诱人的前景，因为它具有在肿瘤学中容易且廉价地获得的优势。

结论

人们越来越认识到了解种系遗传变异的重要性及其在识别 PrCa 风险增加的男性以进行靶向筛查和告知晚期疾病男性的靶向治疗决策方面的作用 [9 ]。常见和罕见变异的组合可能会影响 PrCa 的风险，常见变异在一般人群水平上做出重大贡献，而罕见变异特定于某些家庭或人群。

研究表明，PRS 在 PrCa 筛查算法中有望用于风险分层和促进高风险男性 PrCa 的早期检测。患有 FH 的男性和非洲血统的男性都对早发和更具侵袭性的疾病易感，这使他们成为理想的人群，可以建立健全的筛查方案以改善早期诊断和治疗。然而，虽然存在评估使用遗传学进行靶向筛查的可行性的研究，但还需要进一步研究，特别是在我们对不同种族群体中常见变异的贡献的理解方面，以便能够在一般人群水平上提供遗传风险评估[ 9]. 此外，常见变异单独或累积对侵袭性疾病风险的贡献需要进一步研究。

患者越来越需要将遗传学常规整合到肿瘤治疗中。虽然在卵巢癌和乳腺癌中已经实现了这种常规整合，但在 PrCa 中实施类似模型的潜力巨大。我们预计，在未来 5 年内，基因检测的常规使用，包括常见和罕见的变异，将被整合到 PrCa 筛查和管理方案中。这种整合将对 PrCa 筛查的准确性和效率、早期诊断和治疗方案产生直接影响，并最终将提高 PrCa 在最高风险男性人群中的存活率，以及不可避免的健康经济和心理效益  。

Bancroft EK, Raghallaigh HN, Page EC, Eeles RA. Updates in Prostate Cancer Research and Screening in Men at Genetically Higher Risk. Curr Genet Med Rep. 2021;9(4):47-58. doi: 10.1007/s40142-021-00202-5. Epub 2021 Oct 8. PMID: 34790437; PMCID: PMC8585808.