临床试验终点的选择：从硬硬终点到替代终点，各有意义和局限性

慢性肝病肝纤维化一般病程较长，临床试验常用的研究终点如生存获益或临床失代偿事件发生减少等，存在一些局限性。围绕临床试验终点选择这个永恒的话题，尤红教授阐述了她的观点。

临床试验终点中，第一类是“硬硬终点”（hard hard endpoint），即生存或死亡，因为改善生存、减少病死是临床试验最重要的目标；第二类是硬终点，跟死亡明确相关，在肝病里更多是临床失代偿事件，包括消化道出血、腹水、肝性脑病等，或是肝细胞癌的发生，也是常用的临床终点；第三类是替代终点，与失代偿事件相关，能够反映疾病趋势，主要是纤维化的消退或改变。

对于新药临床试验，一般在早期临床研究阶段进行概念验证POC（proof of concept），验证候选药物的药理效应是否可以转化成临床获益，会有更多的替代终点，比如脂肪肝治疗中的肝内脂肪含量变化，乙肝治疗中的病毒的早期控制等，都是临床研究中的治疗终点。

尤红教授小结到，其实每一个治疗终点都有局限性，即使是硬硬终点，也需要更大样本、更长时间才能观察到患者存活增加或病死减少。替代终点可能需要更短的时间，但它与临床结局的相关性还不足够。 所以，每一个指标对于临床研究的不同阶段其实都有意义，但也有一定的局限性。

三 血清标志物：有希望的临床试验替代终点

传统的肝纤维化逆转的病理学评价需要至少两次肝穿刺操作，能够满足这个条件的受试者人数不易达到，限制临床研究的开展。那么血清标志物能作为替代终点吗？对此，尤红教授认为，如果能找到合适的指标，血清标志物可以作为临床替代终点。事实上国内外专家都在寻找能用作临床替代终点的血清标志物。相比于肝穿，血清标志物具有可反复多次测量的优点，但可能由于受到全身各脏器多方面的干扰，其与结局的相关性没有那么完美。

从应用推广方面，寻找合适的血清标志物有两个方向。一是便宜易得，比如血小板计数（PLT）与肝硬化门脉高压的进展和消退关联性强，而且血常规检查价廉，全国各个一级医院都能做，便于应用推广；二是精准但价格昂贵或需要组合指标，不易进行推广应用。

从反映病程方面，不同血清标志物有不同特点，比如反映纤维化形成、纤维化降解进程等。不同的阶段应该用哪些标志物或标志物组合，都需要今后通过更多研究来探索。

四 肝纤维化新药研发：道阻且长，心怀乐观

肝纤维化和肝硬化的治疗包括病因治疗、肝纤维化治疗、肝硬化并发症治疗和肝癌的监测。尤红教授指出，肝纤维化的病因治疗是根本。因为无论病毒性肝炎、脂肪肝、酒精性肝病或是其他肝病，一旦病因得到控制或消除，肝脏再生和自我修复就可以使得纤维化发生逆转，甚至一半以上能够实现较好的逆转。对于逆转不太理想的患者，可能就需要真正的抗纤维化治疗。

遗憾的是，除了部分中药复方制剂，目前尚无化学药物和生物制剂获批用于肝纤维化治疗。那么目前新药研发以及新治疗方案探索的进展如何、未来研究的重点和趋势是什么？尤红教授给出自己的答案。

肝纤维化治疗虽然目前尚无完全确定和获批的药物，但相比之前还是在不断进步的。近年来关于非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的研究中也发现了一些靶点药物，如法尼醇 X 受体激动剂奥贝胆酸、GLP-1受体激动剂司美格鲁肽等，都会起到逆转纤维化的作用，它们可能部分作用于病因，同时也部分作用于整个纤维化的发生机制。

关于肝纤维化药物治疗的未来，尤红教授保持乐观态度。她认为，伴随业界对肝纤维化形成和降解机制的探索不断加深，伴随多学科发展和联合交叉，伴随RNA干扰技术、人工智能、纳米技术等新技术的进展或突破，纤维化治疗领域也会取得相应的进步。 期待不久的将来出现真正的抗纤维化靶点的药物，为临床带来更好的治疗手段。

（来源：《国际肝病》编辑部）返回搜狐，查看更多