CD30是一种跨膜蛋白，表达于一部分活化的T淋巴细胞和B淋巴细胞。CD30通过核转录因子kappa B（NK-κB）等不同信号通路发挥作用，最终导致CD30表达上调使细胞获得生存优势。虽然其特异性表达于间变T细胞淋巴瘤（ALCL）和霍奇金淋巴瘤（HL），但在其他淋巴瘤亚型中也有不同程度表达，是潜在的治疗靶点。以CD30为靶点的抗体药物偶联物维布妥昔单抗（BV）能够显著改善CD30阳性淋巴瘤患者的生存，为患者提供新的治疗选择。本文将就BV治疗CD30阳性淋巴瘤的研究进展作一综述。

一、CD30分子及其在淋巴瘤中的表达情况

1982年，Schwab等首次在HL细胞系肿瘤细胞和Reed-Sternberg（RS）细胞上发现这一特异性肿瘤生物标志，并在1986年第三届白细胞分化抗原国际工作组会议上将其命名为CD30。CD30是肿瘤坏死因子受体超家族（TNFRSF）的一员，也称为TNFRSF8或Ki-1抗原，是一个相对分子质量为120×103的Ⅰ型跨膜糖蛋白，以三聚体形式存在并表达于细胞表面[1]。

CD30除了在ALCL及HL中特异性强表达外，在皮肤CD30阳性淋巴细胞增殖性疾病，如皮肤间变T细胞淋巴瘤（CTCL）和淋巴瘤样丘疹病（LyP）中也100％特异性表达。其他病理亚型，如弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）、外周T细胞淋巴瘤-非特指型（PTCL-NOS）、血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤（AITL）等也在不同程度上表达CD30[2]–[13]（表1）。与ALCL相比，其他病理亚型肿瘤标本CD30染色较弱，且仅在部分肿瘤细胞中表达。

注 a霍奇金淋巴瘤、系统性及皮肤间变大T细胞淋巴瘤、淋巴瘤样丘疹病均100％表达CD30

二、维布妥昔单抗的作用机制及适应证

维布妥昔单抗是一种靶向CD30抗体药物偶联物（ADC），CD30抗体部分与抗微管剂单甲基澳瑞他汀E（MMAE）通过蛋白酶可切割的连接桥连接。CD30单抗部分与肿瘤细胞表面CD30特异性结合后CD30复合物被细胞快速内吞、转运至溶酶体，连接桥被降解，MMAE被释放到细胞内部，与胞内微管蛋白结合并破坏微管网络，使细胞有丝分裂停滞在G2/M细胞周期，从而介导细胞凋亡。另外，MMAE能从CD30阳性淋巴瘤细胞扩散到周围肿瘤微环境中，发挥旁观者效应进行抗肿瘤作用。这也解释了当淋巴瘤细胞CD30表达率非常低（如3％）时，有时BV治疗仍然有效[14]。另外，Lobastova等[15]提出，CD30阳性胞外囊泡（EVs）可能在其中发挥重要作用，研究发现CD30阳性EVs既可以与DLBCL细胞株结合，也能够和荧光素标记的BV结合，从而使BV有机会与CD30阴性肿瘤细胞最终结合发挥杀伤作用。共聚焦显微镜和成像质谱流式细胞术研究均发现BV的结合以及摄取依赖于CD30阳性EVs，因此只有在CD30阳性EVs存在的情况下，BV才会对CD30阴性肿瘤细胞进行杀伤，为BV对CD30阴性肿瘤也能产生作用提供了解释，但仍需更多研究进行确认。

目前，美国食品药品监督管理局（FDA）已批准BV用于初治及复发难治HL、初治系统性间变性大细胞淋巴瘤（sALCL）或CD30阳性外周T细胞淋巴瘤（PTCL）、复发难治sALCL、原发皮肤间变性大细胞淋巴瘤（pcALCL）以及CD30阳性蕈样肉芽肿（MF）。2020年8月，BV通过中国国家药品监督管理局（NPMA）优先审评，正式获批用于CD30阳性的复发或难治性sALCL和经典型HL（cHL）。2021年4月，获批用于CD30阳性的既往接受过系统性治疗的pcALCL或MF。目前BV已在超过70个国家和地区获批用于治疗淋巴瘤。

三、维布妥昔单抗治疗CD30阳性淋巴瘤的关键性临床研究

1. HL：

（1）一线治疗：ECHELON-1研究经过5年长期随访，确立了BV联合化疗在未经治疗的晚期HL患者中的一线治疗地位。研究共入组1 334例患者，患者被1∶1随机分配到A-AVD（BV+阿霉素+长春花碱+达卡巴嗪）和ABVD组（博来霉素+阿霉素+长春花碱+达卡巴嗪）。中位随访60.9个月，A-AVD组和ABVD组的5年无进展生存（PFS）率分别为82.2％和75.3％。在2个疗程后PET阴性亚组人群中同样观察到患者从A-AVD方案中显著获益，A-AVD组和ABVD组的5年PFS率分别为84.9％和78.9％。安全性方面，两组周围神经病变发生率相似，A-AVD组和ABVD组分别为85％和86％，且能够随着时间的延长持续改善或缓解，A-AVD组持续性周围神经病变患者比例略高（19％对9％）[16]。

（2）复发难治：对于高危的复发/难治性HL患者，挽救治疗后行自体造血干细胞移植是标准治疗。BV具有较好的抗肿瘤作用，使患者有机会接受治愈性造血干细胞移植治疗。Walewski等[17]开展了一项全球多中心前瞻性、单臂Ⅳ期研究，评估在不适合行造血干细胞移植或多药化疗的复发/难治性HL中应用BV单药的疗效和安全性。研究共纳入60例患者，研究结果显示总缓解率（ORR）为50％，其中完全缓解率（CRR）12％，中位PFS和总生存（OS）时间分别为4.8个月和未达到，47％患者最终行造血干细胞移植。最常见的不良事件为周围神经病变（35％）和发热（18％），未见新的安全性信号。

此外，有研究首次发现BV联合纳武单抗是复发/难治HL患者安全且有效的挽救治疗方案[18]。研究共纳入91例患者，ORR和CRR分别为85％和67％，中位随访34.3个月，预估3年PFS率和OS率分别为77％和93％，进行自体造血干细胞移植巩固的患者预估3年PFS率可达91％，16例（18％）患者出现免疫相关不良事件（AE），使用系统性激素治疗后缓解。

（3）移植后维持治疗：AETHERA研究是一项国际多中心、安慰剂对照Ⅲ期研究，HL患者经过自体造血干细胞移植后存在疾病进展或复发高危因素则随机进入BV组和安慰剂组，研究共纳入329例患者。经过5年长期随访，发现BV能够为患者带来持续获益。BV组5年PFS率高于安慰剂组（59％对41％）。同样地，存在≥2个高危因素患者中BV组5年PFS率显著提高。移植后BV维持治疗能够显著延长至下一次治疗时间，是持续疾病控制的预测因子。虽然周围神经毒性是接受BV治疗患者中最常见的不良反应，但90％患者接受对症治疗后能够改善或恢复[19]。

BV在HL中的治疗地位确切，多项研究探索了BV联合方案应用于初治或复发/难治性HL。目前在HL中正在进行的含BV方案临床研究有10余项，包括BV联合化疗方案或免疫检查点抑制剂，以及BV维持与移植对比，或移植后BV维持在HL中的作用（表2）。

注 BV：维布妥昔单抗；DHAP：地塞米松+顺铂+阿糖胞苷；ESHAP：依托泊苷+甲泼尼龙+阿糖胞苷+顺铂；AN：维布妥昔单抗+纳武单抗；ABVD：阿霉素+博来霉素+长春花碱+达卡巴嗪；AVD：阿霉素+长春花碱+达卡巴嗪；A-AVD：维布妥昔单抗+阿霉素+长春花碱+达卡巴嗪；AD：阿霉素+达卡巴嗪；BrECADD：维布妥昔单抗+依托泊苷+阿霉素+环磷酰胺+达卡巴嗪+地塞米松；BEACOPP：博来霉素+依托泊苷+阿霉素+环磷酰胺+长春新碱+甲基苄肼+泼尼松；CRR：完全缓解率；PFS：无进展生存

2. PTCL：

（1）一线治疗：ECHELON-2研究是一项双模拟、随机双盲、安慰剂对照Ⅲ期研究，经过5年长期随访，确立了BV联合化疗在CD30阳性PTCL中的一线治疗地位。研究共纳入452例患者，1∶1随机分配到A+CHP组（BV+环磷酰胺+阿霉素+泼尼松）和CHOP组（环磷酰胺+阿霉素+长春新碱+泼尼松）。结果发现，A+CHP组的中位PFS时间明显较CHOP组延长（48.2个月对20.8个月，P＝0.011）。sALCL亚组能从A+CHP方案中显著获益。不良事件包括发热性中性粒细胞减少和周围神经病变。5年探索性亚组分析进一步证实A+CHP在各个亚组中具有一致性优势[20]。

（2）复发难治：一项关键性Ⅱ期研究确定了BV单药在复发/难治性sALCL中的地位。研究共纳入58例患者，中位随访71.4个月，随访超过40个月后未观察到疾病进展发生，ORR为86％，其中CRR为57％，5年PFS率和OS率分别为39％和60％。在38例获得完全缓解（CR）的患者中，16例接受造血干细胞移植巩固（其中自体和异基因造血干细胞移植各8例），这部分患者中位PFS和OS时间均未达到。安全性方面，周围神经系统毒性仍最常见（57％），但通过对症支持治疗，90％以上患者能够缓解或改善[21]。

ALCANZA研究是一项全球多中心、随机开放性Ⅲ期研究，证实了在既往接受过治疗的CD30阳性MF和pcALCL中，BV单药的疗效较研究者选择的常规疗法有优势。研究共纳入128例患者，1∶1随机分配至BV组和研究者选择的常规治疗组。中位随访45.9个月，BV组和常规治疗组中客观缓解持续≥4个月的患者比例分别为54.7％和12.5％，CRR为17.2％和1.6％，中位PFS时间为16.7个月和3.5个月。安全性方面，BV组周围神经病变发生率较高（69％）[22]。

近5年来，越来越多的研究结果显示，在非sALCL的复发/难治性CD30阳性PTCL和某些特定亚型如LyP及肠病相关T细胞淋巴瘤中，BV单药或联合化疗同样具有抗肿瘤活性[23]–[25]。目前尚有10余项正在进行的研究继续探索BV应用于移植前预处理，或联合免疫检查点抑制剂等方案应用于CD30阳性PTCL（表3）。