ACT-1研究是应用CHOP方案一线加减CD52单抗的随机Ⅲ期临床研究，研究对象是接受ASCT治疗的年轻PTCL患者，没有纳入间变大细胞淋巴瘤（ALCL）。计划入组300名患者，由于入组速度慢，10年间入组136名患者，主要入组PTCL，非特指型和AITL，两组的基线情况没有明显差异。安全性方面，CHOP+CD52单抗组粒细胞缺乏的发生率更高，达73%，， 单纯CHOP方案组发生细菌和真菌感染的几率较大，但CHOP+CD52单抗组病毒感染的发生率较高。研究结果提示疗效有提高，终点EFS无统计学差异。分层分析发现，女性患者整体疗效较好，女性患者应用CD52单抗疗效最好。EFS多因素分析（根据分层因素及性别校正）有统计学差异。为探求该现象的原因，研究使用RNA-seq做基因标签分析，发现效果好的患者会富含B细胞和ERBB4信号通路，这种通路常常见于女性，这就解释了为何女性效果好的原因。因此，该研究认为CD52单抗联合CHOP组显示出较好的预后，但未转化为统计学差异，可能在于样本量不足，多因素分析提示研究女性患者可能会有所突破。

外周T细胞淋巴瘤的一线治疗效果不理想，30%患者会发生耐药，18%患者会在2年内复发，12%患者会在7年内复发，而只有40%患者会获得长期生存。因此，复发后的治疗就尤为重要。HDAC抑制剂Belinostat、DHFR抑制剂Pralatrexate、CD4单抗等新药，单药有效率基本都在30%左右，并不理想。仅CD30单抗效果较好，在复发间变大细胞淋巴瘤中，治疗ORR为86%。克唑替尼治疗ALK阳性间变大细胞淋巴瘤的ORR为90%。单药效果不好，那么多药组合的效果怎样呢？

2018年ASH汇报了HDAC抑制剂罗米地辛联合PI3K-δγ抑制剂Duvelisib治疗复发/难治外周T细胞淋巴瘤的I期研究，研究是初步的剂量探索，疗效来讲，PI3K-δγ抑制剂Duvelisib联合罗米地辛总有效率为55%，完全缓解率为24%，PFS 6个月左右，优于单药疗效，如更换罗米地辛为硼替佐米的话，则效果无法持平，但两组对外周T细胞淋巴瘤疗效均优于对皮肤T细胞淋巴瘤疗效。在另一HADC抑制剂罗米地辛联合低甲基化药物AZA的Ⅰ／Ⅱ期临床研究中，副作用主要为感染、粒细胞减少及血小板减少。研究认为联合治疗在T细胞淋巴瘤的有效率及PFS优于非T细胞淋巴瘤，其中AITL和TFH亚型PTCL效果最好。

SYK、JAK1、Tyk2抑制剂Cerdulatinib，主要应用复发难治性PTCL和皮肤T细胞淋巴瘤（CTCL），且在AITL和TFH亚型PTCL中的疗效比其他亚型的T淋巴瘤效果好，ORR是57%，CR率是50%，并对高侵袭TCL（如gamma/delta，ATLL）有效（ORR:2/3），CTCL的皮肤瘙痒症状可以快速缓解。研究中10%左右患者发生脂肪酶、淀粉酶3级以上升高，是该药物不同于其他药物的副作用表现。Cerdulatinib耐受性良好，在与标准治疗方案或探索性治疗方案联合中具有潜力。

我们知道，抗CD19/22的CAR-T细胞治疗在B细胞急性淋巴细胞白血病和若干B细胞淋巴瘤有显著疗效，在利用抗CD30嵌合抗原受体的CAR-T细胞治疗CD30+复发/难治性霍奇金淋巴瘤及间变大细胞淋巴瘤研究中，CAR-T细胞治疗CD30阳性二线复发后的患者，共6例，其中5例达到了完全缓解，完全缓解最长可达1年以上，中位PFS是7个月，提示抗CD30嵌合抗原受体的CAR-T细胞治疗也具有无限前景。

NKTCL治疗进展

PTCL治疗以CHOP为基础，而NKTCL治疗与PTCL有很大的差异，治疗方案以门冬酰胺酶为基础。2019年第二版NCCN指南中列举了三个方案，①法国AspaMetDex方案（培门冬酶、甲氨喋呤及地塞米松），②日本Modified-SMILE方案（糖皮质激素、甲氨喋呤、异环磷酰胺、L-门冬酰胺酶、依托泊苷）及③中山大学肿瘤防治中心的P－GEMOX方案（培门冬酶、吉西他滨、奥沙利铂）。

ASH会议上，中山大学肿瘤防治中心研究小组报道了P－GEMOX方案在中国随访长达10年的多中心回顾性研究，研究对象包括所有早期、晚期及复发难治NKTCL。研究结果总有效率高达84.8%，完全缓解率为59.3%，中位随访时间43.5个月，中位PFS为61.0个月。而晚期患者预后相对较差，中位PFS为10.7个月，中位OS仅两年。不良副作用是培门冬酶相关的低蛋白血症、中性粒细胞减少、纤维蛋白原减少等等。同样是来自中山大学肿瘤防治中心团队的报道，培门冬酶单药联合放疗在新诊断的早期、低危（IE-IIE期）结外鼻型NKTCL患者的Ⅱ期临床研究，研究初步报道阳性率高达100%。

复发难治NKTCL曾是很棘手的问题，尝试过很多非交叉耐药的方案，效果都不理想。香港Kwong YL报道PD1单抗pembrolizumab治疗复发/难治ENKTL有效率为100%，其中还包括了两名嗜血细胞综合征患者。张明智教授团队重复了这项研究，PD-1单抗治疗复发/难治ENKTCL患者，在中国病人中有效率是57%。中山大学肿瘤防治中心研究发现，PD－L1高表达是ENKTL预后不良的独立因素。实体瘤有预测PD－1单抗的一系列指标，包括PD－L1表达、突变负荷、微卫星病灶等。那么在NKTCL中，能不能预测呢？新加坡一家与中肿有合作关系的团队报告了PD－1单抗疗效预测研究，研究采用全基因组学分析，对11位患者进行了全基因组测序，发现在6例完全缓解的患者中出现PD－L1可溶性受体的重现，或者JAK3激活的突变，PD－1单抗疗效与PD－L1表达并不成正相关，甚至在治疗无效的患者体内PD－L1也存在高表达。研究认为PD－1单抗疗效可能与基因突变有关，但与PD－L1表达关系不明确，需要进一步探究。

新药Daratumumab（CD38单克隆抗体）研究共纳入16例复发难治性NKTCL患者，总有效率ORR为35.7%，中位PFS 52天，6个月OS 是58%。安全性较差，56%患者出现中度粒细胞缺乏、血小板减少或低血压，69%患者在第一次输液时发生了输液相关反应。CD38表达与DARA应答之间无明显相关性，Daratumumab抗肿瘤作用的主要机制是补体依赖细胞毒性（CDC），所以CD55和CD59表面分子数与CDC呈负相关，因此CD38：CIP比值低可能是Daratumumab治疗反应不佳的生物标志物。

来自日本团队的报道了局限性鼻型NKTCL中枢神经系统（CNS）复发的发生率及对危险因素的分析。研究发现，非蒽环类药物治疗的患者中，牙龈和腭部病变为CNS复发的独立危险因素。日本的标准方案是放疗联合DeVIC方案（地塞米松，依托泊苷，异环磷酰胺和卡铂），统计这部分患者，牙龈和副鼻窦病变为CNS复发的独立危险因素。

小结

最新研究显示，对于CD30(+) PTCL，一线首选CD30单抗＋CHP，其他治疗组合未见明显超越，HDAC抑制剂Romidepsin联合PI3K-δγ抑制剂Duvelisib或低甲基化药物5-Azacitidine（AZA）及SYK/JAK抑制剂Cerdulatinib在R/R PTCL疗效令人鼓舞，而CD30 CART 在R/R CD30(+)PTCL中，前景可期。

P-Gemox方案治疗NKTCL在我国已有十年的数据支持，其显著的疗效和较小的毒副反应，使其成为首选治疗方案之一。对于早期NKTCL，培门冬酶同步放疗CR率高（100%），其远期疗效还需进一步随访。而免疫治疗中，PD1单抗及CD38单抗治疗取得了一定疗效，令人遗憾的是，目前尚缺乏通用可靠的生物标记物指导 NKTCL的精准免疫治疗，未来仍须进一步探索。

编辑 | 郝冉（中国医学论坛报）

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