概述 

鼻咽癌作为一种特殊的头颈肿瘤，具有明显的地域聚集倾向，在我国尤其是南方地区高发。据统计，2018年全球范围内新增的13万例病例中，中国鼻咽癌的发病人数约占50%。因其特殊的解剖学位置、生物学行为及其对放射线的敏感性，放射治疗长期以来是鼻咽癌最主要的治疗方式之一。近年来，随着调强放疗技术的广泛应用以及化疗、靶向、免疫治疗的加入，鼻咽癌5年生存率已达80%，长期生存的同时也面临着生存质量的问题，如何在不影响疗效的前提下尽可能地改善患者的长期生存质量变得愈发重要。此外，仍有约20%的患者面临复发或转移，是鼻咽癌主要的失败模式，如何整合现有资源探索最佳治疗模式，突破难治性鼻咽癌的治疗瓶颈也是近年来一直研究的重点。放化疗联合靶向免疫等综合治疗的个体化实施、放疗毒性反应的有效管理、多模态肿瘤标志物的探索亦是鼻咽癌临床医师和研究者面临的重要问题。2021年鼻咽癌领域共发表近1400篇论文，多数来源于我国研究者团队。2021年针对局部晚期及复发转移鼻咽癌的综合治疗涌现出一批优秀的临床研究，为临床治疗决策提供了更多高级别证据，也为患者及家属带来了信心与希望。以下就是对2021年鼻咽癌学科研究进展以及未来发展的总结。

1.初治非转移鼻咽癌的减毒及增效治疗

长期以来，以顺铂为基础的放化疗已被广泛用于局部晚期鼻咽癌患者的一线治疗。然而，由于顺铂可诱发严重的毒副反应，如胃肠道反应，肾、耳及神经毒性，且需大量水化，患者耐受性差，多项同期放化疗随机临床研究显示超过1/3患者未能完成3周期同步顺铂化疗。此外，尽管鼻咽癌整体疗效显著提高，但仍有约10%的患者面临肿瘤残留或复发，且由于潜伏的全身微小病灶，约20%的患者在放化疗结束后5年内出现转移，并且伴随长期生存而来的生活质量问题也有待解决。因此，寻找低毒有效的治疗药物，探索最佳的化疗周期，突破放疗设计剂量限制瓶颈，缩小放疗靶区成为近年来鼻咽癌减毒增效治疗研究中关注的重点。

1.1 局部晚期鼻咽癌诱导/同步化疗低毒等效方案——洛铂vs.顺铂

洛铂作为第三代铂类药物，在既往研究中显示出强大的抗肿瘤活性，且毒性比顺铂小。2021年中山大学肿瘤医院郭翔教授团队[1]在Lancet Oncology上发表了一项关于洛铂或顺铂联合5-Fu作为诱导化疗方案，随后予洛铂或顺铂同步放化疗的III期随机、对照、非劣效临床研究。共纳入502例患者，按1：1随机分配到洛铂组（n=252）或顺铂组（n=250）。两组患者分别接受2周期以洛铂或顺铂为基础的诱导化疗和2周期同步化疗。结果显示，中位随访75.3个月后，两组患者生存结局相似，5y-PFS均无显著差异（意向治疗人群：75% vs. 75.5%；符合方案人群：74.8% vs. 76.4%；P值均>0.05）。洛铂组3-4级白细胞减少、中性粒细胞减少、贫血、恶心、呕吐的发生率均明显低于顺铂组。该研究为局部晚期鼻咽癌的诱导化疗提供了一个低毒等效的新选择。但由于该研究开展时间较早，对照组采用的还是传统的PF方案，而目前有关诱导化疗的随机临床研究显示GP、TPF方案可能是更好的选择，因此以洛铂为基础的化疗与新一线化疗方案在疗效和毒性方面的对比仍有待进一步研究。

1.2 局部晚期鼻咽癌同步化疗低毒等效方案——奈达铂vs.顺铂

奈达铂作为第三代铂类药物，其特点是水溶性好，毒副作用小，无肾毒性和神经毒性。2018年中山大学肿瘤医院麦海强教授团队在Lancet Oncology上发表了关于奈达铂vs. 顺铂同步化疗在局部晚期鼻咽癌的非劣效、III期临床研究2年随访结果[2]，为奈达铂代替顺铂在鼻咽癌中的应用提供了依据。该研究共入组402例患者，按1：1随机分配到奈达铂组或顺铂组，结果显示两组患者2y-PFS相当，但奈达铂组恶心、呕吐、厌食等消化道毒副反应明显更轻。2021年该团队更新了此项研究的5年随访数据并发表在JAMA Network Open上[3]，与2年结果一致，两组患者长期疗效相当，顺铂组与奈达铂组的5y-PFS、5y-OS、5y-DMFS、5y-LRFS分别为81.4% vs. 79.8%，89.4% vs. 88.8%，85.9% vs 90.4%，92.6% vs 89.6%，均无统计学差异。但顺铂组患者任何级别或3-4级耳毒性发生率均明显高于奈达铂组（≥1级：82/200[41.0%] vs. 112/198[56.6%]，P =0.002；3-4级：21[10.5%] vs. 35[17.7%]，P =0.04）。据此，以奈达铂为基础的同步放化疗被证实可作为局部晚期鼻咽癌患者的另一种低毒等效的治疗选择。

1.3 局部晚期鼻咽癌降低诱导化疗强度——2周期vs. 3周期

既往随机对照研究证实了同步放化疗基础上加上诱导化疗的积极作用，然而，在加大化疗强度的同时也无可避免增加治疗的毒副反应。虽然大多数随机对照研究将三周期诱导化疗方案定为初步的治疗方案，约3%-25%的患者由于毒性和治疗费用不能顺利完成三周期诱导化疗。并且，我们不能忽视额外的诱导化疗势必推迟放疗，而放疗作为鼻咽癌治疗的基石治疗一旦推迟则可能对患者最终的获益情况产生消极影响。迄今为止，尚未有临床试验专门对诱导化疗的最佳次数进行探究，且临床工作中亦无最相应的选择指南。对于临床实践中常用的三周期诱导化疗可否减少至两周期，以进一步降低毒性反应又不影响疗效？2022年1月广西医科大学附属肿瘤医院朱小东教授团队[4]在Journal of cancer上发表了一项针对局部晚期鼻咽癌患者行2周期或3周期诱导化疗的疗效及急性不良反应的回顾性研究。该研究共纳入655例患者，根据诱导化疗周期数的不同，分为2周期组（n = 189例）及3周期组（n = 466例）。根据1：1倾向性评分匹配（Propensity Score Matching, PSM）后，每组为189例患者。主要终点是5年总生存期（OS）。次要终点包括无远处转移生存期（DMFS）、局部区域无复发生存期（LRRFS）、无进展生存期（DFS）等。结果显示，中位随访60个月后，两组患者无论在总生存期、无进展生存期、局部复发还是远处转移的累积发生率方面，各组之间均无显著差异，5y-OS、DMFS、LRRFS、DFS分别为83.9% vs. 83.5%（p = 0.991），87.7% vs. 85.6%（p = 0.587），97.0% vs. 93.8%（p = 0.488）和79.4% vs. 79.3%（p = 0.896）。多因素Cox回归分析显示，T分期、N分期和临床分期是独立的预后因素。根据T分期、N分期、临床分期和治疗前EBV DNA水平将患者分为不同亚组，亚组分析提示不同诱导化疗周期方案在不同亚组的生存率均无显著差异。而毒性方面，3周期组患者的1-2级胃肠道反应（p < 0.001）、中性粒细胞减少症（p = 0.014）、白细胞减少症（p < 0.001）、贫血（p = 0.022）及肝脏毒性（胆红素增高，p < 0.001）发生率均明显高于2周期组。因此，该研究认为对于局部晚期鼻咽癌患者而言，2周期诱导化疗方案的长期临床疗效与3周期方案相似，且治疗相关急性不良反应发生率较低。在不影响生存预后的前提下，选择合适的诱导化疗周期数不仅能降低患者急性不良反应的发生率及减轻经济负担，还可能减少行根治性放疗的等待时间，并提高后续同步放化疗的依从性。需要进一步的前瞻性、多中心、随机和对照研究来证实此结论。

1.4 局部晚期鼻咽癌低风险亚组降低同步化疗剂量强度——2周期vs. 3周期

回顾性研究表明，顺铂同步化疗累积剂量达到200 mg/m2即可为局部晚期鼻咽癌带来生存获益，对于指南中推荐的三周期同步化疗可否减少至两周期，以进一步降低毒性反应又不影响疗效？2022年1月，中山大学肿瘤医院麦海强教授团队在JCO上发表了一项针对局部晚期鼻咽癌中的低风险亚组患者（治疗前EBV DNA< 4,000 copies/mL）给予2周期顺铂同步化疗的降低化疗强度的非劣效、II期、随机对照研究[5]。该研究共入组332例患者，按1：1随机分配接受2周期或3周期顺铂（100 mg/m2）同步化疗。主要终点是3年无进展生存期（PFS）。次要终点包括总生存期、无远处转移生存期、局部无复发生存期等。结果显示，中位随访37.7个月后，两组患者无论在无进展生存期、总生存期、局部复发还是远处转移的累积发生率方面，各组之间均无显著差异，3y-PFS分别为88.0% vs. 90.4%。而毒性方面，3周期组患者的3-4级黏膜炎、低钠血症和皮炎发生率均明显高于2周期组，分别为41 [24.8%] vs. 25 [15.1%]；26 [15.8%] vs. 14 [8.4%]；9 [5.5 %] vs. 2 [1.2%]，且3周期组患者还表现出更多的各级听力障碍、口干、皮肤纤维化及长期生活质量受损。因此，该研究认为放疗联合2周期顺铂同步化疗可能是低风险局部晚期鼻咽癌患者的替代选择方案。而对于高危患者，能否同样减少化疗周期数尚不得而知，如何降低这部分患者的毒性反应还需进一步研究。

1.5 局部晚期鼻咽癌高危亚组的增效治疗——卡培他滨节拍式辅助化疗

尽管绝大多数鼻咽癌患者在放化疗结束后肿瘤可达到完全缓解，但由于潜伏的全身微小病灶，仍有约30%的患者在放化疗结束后5年内出现疾病进展。虽然辅助化疗可能进一步降低复发和死亡风险，但其在鼻咽癌中的疗效仍存在争议。既往研究表明，PF或GP方案辅助化疗无法带来生存获益，可能与大多数患者在放化疗后身体耐受性差，无法完成这类高强度传统化疗有关。因此，寻找低毒有效，耐受性好的辅助治疗策略是目前临床上迫切需要解决的一大难题。

节拍化疗作为一种新兴的抗肿瘤治疗模式，与传统化疗使用最大耐受剂量治疗肿瘤不同，节拍化疗通过低剂量、长时间的节拍应用细胞毒药物，使药物能够长时间维持在相对较低的血药浓度，从而在改善疾病控制的同时大幅降低毒副反应，尤为适合放化疗结束后鼻咽癌患者的维持治疗。既往已有多项回顾性研究表明口服氟尿嘧啶类药物的节拍维持治疗可显著减少高危鼻咽癌患者的复发与转移，且毒性相对较低，耐受性好。据此，中山大学肿瘤医院马骏教授团队[6]开展了一项Ⅲ期、随机对照临床研究以明确放化疗后使用卡培他滨节拍维持治疗在局部晚期鼻咽癌高危亚组患者中的价值，研究结果于2021年6月发表在Lancet杂志。该研究共纳入全国14家医院共406例患者，随机分配到卡培他滨组（n=204）或观察组（n=202），卡培他滨剂量为650mg/m2，一天两次，维持一年。主要终点是无失败生存期。结果显示，中位随访38个月后，卡培他滨组3年无失败生存率较观察组提高近10%[85.3%（95%CI：80.4-90.6）vs. 75.7%（95%CI：69.9-81.9），HR=0.5（95% CI：0.32-0.79；p=0.0023）]。手足综合征是与卡培他滨相关的最常见不良事件，18例患者（9%）出现3级手足综合征，仅1例患者出现4级中性粒细胞减少症。据此，在放化疗后加入节拍式卡培他滨辅助化疗可显著提高局部晚期鼻咽癌高危亚组患者的无失败生存率，且安全性可控，可作为这部分患者辅助治疗的有效选择。

1.6 N0-N1期鼻咽癌放疗减毒方案——上颈放疗vs.全颈放疗

鼻咽癌极易发生颈部淋巴结转移，70%以上患者在确诊时即存在颈部淋巴结受累。为了根除肿瘤病灶，传统放疗靶区通常包括双侧全颈，推荐实施全颈部照射（WNI）。然而既往研究表明，全颈放疗后有高达40%的患者在2年内出现甲状腺功能减退，近30%的患者因颈部皮肤晚期毒性受影响以及约40%的患者出现食管晚期毒性，全颈放疗所带来的严重毒副反应对患者的生活质量造成极大影响。因此，国内学者们近年来一直致力于缩小放疗范围的研究，以期在不影响疗效的前提下尽可能降低患者的放疗副反应。2022年2月，中山大学肿瘤医院马骏教授团队在Lancet Oncology上发表了一项针对N0-1的鼻咽癌患者给予选择性上颈放疗（UNI）对比全颈放疗（WNI）的多中心、非劣效、III期随机对照研究[7]。该研究共纳入446例患者，按1：1随机分配到UNI组（n=224）和WNI组（n=222）。结果显示，中位随访时间53个月，UNI组合WNI组3年区域无复发生存率、总生存率、无远处转移生存率和局部无复发生存率均相似，分别为97.7% vs. 96.3%，99.1% vs. 96.4%，94.6% vs. 93.5%和97.3% vs. 95.4%。安全性方面，两组患者的急性放射相关毒副反应相似，但UNI组晚期毒性如甲状腺功能减退、皮肤毒性、吞咽困难等发生率明显更低，其中甲状腺功能减退发生率较WNI组降低近10%。该研究结果对于N0-N1期鼻咽癌患者颈部放疗范围的确定有重要的指导意义，由于超过70%的新诊断鼻咽癌患者表现为单侧颈部淋巴结受累或无淋巴结受累，预计将有大量患者可以从这种有效且毒性较小的治疗中受益，对未受累颈部进行下颈部保护可作为这一类患者治疗的有效选择。

1.7 局部晚期鼻咽癌局部控制率的提高——基于DWI的放疗靶区雕刻

尽管近年来鼻咽癌整体治疗效果显著提高，但仍有约10%的患者面临肿瘤残留或复发。由于正常组织和危及器官的剂量限制，靶区推量成为放疗计划设计中的难点。充分利用肿瘤内部的异质性进行靶区雕刻，选择性地进行部分靶区推量为提高肿瘤控制率带来可能。2022年1月，湖南省肿瘤医院刘峰教授团队[8]在International Journal of Radiation Oncology·Biology·Physics上发表了一项基于MRI弥散加权成像（DWI）进行局部晚期鼻咽癌剂量雕刻的随机、对照临床研究结果。该研究共纳入260例III-IVa期鼻咽癌患者，按1：1随机分配到DWI引导的剂量雕刻调强放疗组（DP-IMRI，A组）或常规MRI为基础的IMRT组（B组）。所有患者均接受2-3周期TPF或TP方案诱导化疗及后续顺铂为基础的同步化疗。在A组患者中，在GTVnx基础上增加了基于表观弥散系数（ADC）值进行雕刻的靶区GTVnx-DWI，并进行放疗推量：T1-2期给予75.2 Gy/32 fx，T3-4期给予77.55 Gy/33 fx，单次分割剂量2.35Gy。在B组患者中，GTVnx给予常规70.4-72.6Gy/32-33fx，单次分割剂量2.2 Gy。结果显示，剂量雕刻组放化疗结束后CR率显著高于常规放疗组（99.2% vs. 93.8%，p=0.042），并且在2y-DFS、LRFS、LRRFS、DMFS、OS方面均优于常规放疗组，分别为93.6% vs. 87.5%，100% vs. 91.3%，95.8% vs. 91.3%，97.8% vs. 90.9%，100% vs. 94.5%，p值均