多发性骨髓瘤是一种以骨髓中异常克隆浆细胞为特征的血液系统恶性肿瘤，异常克隆浆细胞的生长可引起破坏性骨病变、急性肾损伤、贫血和高钙血症。多发性骨髓瘤发病时的中位年龄为69岁，约63%的新诊断多发性骨髓瘤的患者年龄大于65岁。2019年，全球有超过155688人被诊断为多发性骨髓瘤，并且全球每年约有10万人死于多发性骨髓瘤。

就在前天，顶级期刊JAMA发表了一篇综述，总结了目前关于多发性骨髓瘤流行病学、临床表现、诊断和治疗（包括初治、复发和支持治疗）的相关证据，现整理翻译如下。

流行病学

多发性骨髓瘤在工业化国家（如澳大利亚、北美和西欧）65岁以上人群中最为普遍，美国Surveillance, Epidemiology,and End Results项目的2017年数据显示，50-54岁人群的发病率为8.2/10万人，而80-84岁则增加至50.6/10万人，发病率随年龄增长而增加。

但多发性骨髓瘤的病因仍不明了，其风险因素包括男性、职业为消防员、肥胖、二恶英/剂橙色暴露和911事件首批应答者。此外在美国，黑人（14/10万人）的发病率高于白人（6.1/10万人）

病理生理学

引起多发性骨髓瘤的克隆性浆细胞来源于后生发中心B细胞。健康人在抗原暴露（例如病毒或细菌感染）后，幼稚B细胞可正常增殖，随后IgH和IgL VDJ序列的体细胞发生超突变。这一过程产生的骨髓中长寿浆细胞（提供持久、持续抗体产生的浆细胞亚群），是体液免疫的重要组成部分。异常克隆浆细胞群的发展可模拟上述的正常生物学流程，但结果却是完整免疫球蛋白（intact immunoglobulin）过量。

几乎所有患者都以意义不明的单克隆丙种球蛋白病(MGUS) 作为多发性骨髓瘤的开始，65岁以上人群中有3%-5%存在克隆性浆细胞病（表1），而80岁以上人群中有10%存在克隆性浆细胞病。MGUS与进展为活动性（症状性）多发性骨髓瘤相关，发生率约为每年1%-2%，进展为多发性骨髓瘤的20年累积风险约为18%。

冒烟型多发性骨髓瘤(SMM)是一种更晚期的浆细胞病，每年约有10%的SMM患者进展为多发性骨髓瘤。直到最近，SMM的标准治疗一直是每3至6个月监测一次血红蛋白、血清肌酐、血清钙和血清游离轻链水平；血清和尿蛋白电泳与免疫固定；全身骨骼成像，直至发生MM相关并发症。对于进展为症状性多发性骨髓瘤风险较高的SMM患者，应考虑来那度胺治疗，以延迟或避免发生多发性骨髓瘤并发症。

2013年关于SMM的首项随机研究认为来那度胺+地塞米松较观察策略，可以降低发展为MM的风险并提高3年生存率。2020年JCO发表的一项临床研究中，182例高危SMM患者随机分配至安慰剂组或来那度胺组。随访3年时，90例患者治疗组中有8例患者进展为多发性骨髓瘤，而92例患者观察组中有31例患者进展为多发性骨髓瘤。在36个月研究期间，两组的总死亡率均较低（治疗组死亡2例，观察组死亡4例），未证实生存期的统计学显著差异。

临床表现

多发性骨髓瘤的表现包括贫血、溶骨性病变、血清肌酐水平升高、高钙血症、淋巴结肿大、白细胞减少和血小板减少等。

新诊断为多发性骨髓瘤的患者中，约3.3%存在为髓外疾病（定义为横断面成像显示存在1个或多个骨外浆细胞瘤）、中枢神经系统受累或浆细胞白血病。不管诊断时还是复发时，多发性骨髓瘤髓外病变均与更具侵袭性的病程相关；中枢神经系统受累一般表现为软脑膜疾病或颅神经受累，其治疗包括阿糖胞苷、甲氨蝶呤或两者鞘内化疗给药，生存期通常较短（约7个月）；浆细胞白血病定义为外周血中存在≥20%的浆细胞，即使接受自体造血干细胞移植4年生存率也仅有28%。

约10%-15%的多发性骨髓瘤患者可并发免疫球蛋白轻链淀粉样变性，其特征是错误折叠的轻链（淀粉样蛋白）沉积在重要器官，例如淀粉样心肌病或肾病导致的重要器官受损是轻链淀粉样变性的已知并发症。对于存在肾病范围蛋白尿(Nephrotic-Range Proteinuria)、巨舌症、眶周瘀斑、颌下腺肿大、不明原因心肌病的多发性骨髓瘤患者，应考虑存在轻链淀粉样变性；此外对于具有上述特征的多发性骨髓瘤患者，应对骨髓和腹部脂肪进行活检以及刚果红染色以寻找淀粉样蛋白。

诊断

实验室检查

多发性骨髓瘤的实验室初始检查应包括全血细胞计数及分类、血清肌酐、血清钙、白蛋白、乳酸脱氢酶、血清游离轻链和β2微球蛋白水平、血清和24小时尿蛋白电泳及免疫固定（图1）。

约86%的多发性骨髓瘤患者血清蛋白电泳可检出单克隆蛋白。24小时尿蛋白检测定量本周氏蛋白是重要的诊断指标，以确定是否存在基线蛋白尿，并评估继发性轻链淀粉样变性，后者常表现为肾病范围蛋白尿；应进行血清游离轻链测定，因其可定量κ和λ游离轻链水平（轻链可能升高并导致终末器官损伤）；记录基线时单克隆蛋白和血清游离轻链的数量对于评估基线疾病的程度和治疗响应非常重要，监测单克隆蛋白和游离轻链水平随时间的变化可确定治疗是否成功。

此外，约有1%-2%的患者无可测量的血清或尿液标志物，称为“非分泌性”多发性骨髓瘤。

如果怀疑浆细胞白血病，应考虑使用流式细胞术来识别异常的循环浆细胞。怀疑多发性骨髓瘤的所有患者均应进行单侧骨髓穿刺和活检；分析骨髓（包括浆细胞形态学）；通过免疫组织化学、流式细胞术、荧光原位杂交(FISH)和常规细胞遗传学对组织芯活检中的CD138+浆细胞进行定量。

新诊断的多发性骨髓瘤均应进行基线全身低剂量 CT、MRI或PET-CT影像学检查，影像学可证实压缩性骨折、溶骨性病变或病理性骨折。如果不可行，可考虑骨检查。

诊断多发性骨髓瘤必须满足以下标准：骨髓中克隆性浆细胞≥10%，≥1个典型实验室或放射学多发性骨髓瘤症状（高钙血症、肾脏受累、贫血和骨病变[“CRAB”]）证实存在明显的终末器官损害（表1）。2014年，国际骨髓瘤工作组扩展了需要治疗的活动性或症状性多发性骨髓瘤的诊断标准，纳入了“骨髓瘤生物标志物”，例如，骨髓骨髓浆细胞≥60%、受累/未受累游离轻链比值≥100、磁共振成像(MRI)下>1个≥5mm局灶性病变。因此，多发性骨髓瘤的确诊标准为：在骨髓中有10%或以上异常浆细胞和至少1个终末器官事件（CRAB标准）或骨髓瘤生物标志物，如表1所示。

影像学

骨性终末器官损伤包括可导致病理性骨折的溶骨性骨病变，它很常见并导致显著的发病和死亡。诊断时，70%的多发性骨髓瘤患者存在骨性终末器官损伤。并且骨和骨外浆细胞瘤（浆细胞肿瘤样生长）也可在基线影像学中证实。此外影像学对评估新诊断或复发的多发性骨髓瘤患者溶骨性骨病和浆细胞瘤的范围也具有重要意义

CT或PET-CT是诊断多发性骨髓瘤的首选方法，如果SMM患者临床高度怀疑多发性骨髓瘤时应考虑CT或PET-CT。CT扫描可用于检测多发性骨髓瘤、SMM和MGUS患者的溶解性病变，其检出率高于普通X线。PET-CT可评估多发性骨髓瘤骨和骨外表现的存在、范围和代谢活性。

MRI是多发性骨髓瘤的替代影像学模式，目前关于区分SMM和需要治疗的多发性骨髓瘤的共识指南均推荐CT作为SMM患者的初始诊断工具，但如果结果为阴性，CT后应进行MRI检查以寻找骨髓中≥1个局灶性病变。在一项149例SMM患者的研究中，当MRI显示存在1处以上局灶性病变时，在中位随访13个月时即进展为需要治疗的多发性骨髓瘤，而MRI上无局灶性病变的患者在43个月时仍未达到中位至进展时间。此外MRI也可用于随访接受治疗的患者，以确定疾病复发或监测治疗响应。

预后

总生存期

自2000年以来，多发性骨髓的生存期已经得到显著改善。VRd方案治疗的生存期已达126.6个月，而2000年之前仅有30个月。

尽管新诊断的多发性骨髓瘤的生存已显著提高，但大约20%的新诊断患者的预后明显较差。

修订版国际分期系统疾病结合了血清学肿瘤负荷生物标志物和遗传风险因素，以估计多发性骨髓瘤的预后（表2）。

基因学风险分层

诊断时以下FISH结果与多发性骨髓瘤的无进展生存期和总生存期较差相关（也成为细胞遗传学高危）：1q+、t(4；14)、t(14；16)、t(14；20)和del(17p)（TP53突变）。并且多种高危特征的共存，如del(17p)和1q + 的组合，可导致风险进一步增加。

t(4;14)变化导致成纤维细胞生长因子受体3(FGFR3)基因过度表达，在新诊断为多发性骨髓瘤的患者中发生率约为7%-8%，并且与无进展生存期和总生存期较差相关。Del(17p)是由于染色体17.41-43长臂上的肿瘤抑制基因p53缺失所致，5%～20%的患者发生Del(17p)，它与多发性骨髓瘤患者预后更差有关。其他染色体改变如t(14；16)，导致c-MAF癌基因灶过度表达，在新诊断多发性骨髓瘤的患者中发生率3%-5%。

在复发性多发性骨髓瘤患者中，还可能出现新的FISH异常，从而提示存在克隆演变（定义为进行性获得越来越多的突变，导致疾病更晚期）。存在继发性del (17p)和/或肿瘤抑制基因双等位基因失活不良结局相关。

其他的染色体异常改变可能包括超二倍体（定义为3、5、7、9、11、15、19和/或21号染色体三体），或发生率15%-20%的t(11；14) 易位，它可导致细胞周期蛋白D1过表达。但这些异常不导致预后差。

新诊断MM的治疗

治疗的一般原则

多发性骨髓瘤的主要治疗目标是长期抑制恶性肿瘤，从而减轻疾病相关并发症，提高生存期和生活质量，治疗通常旨在降低骨髓中恶性浆细胞的数量（部分通过单克隆蛋白和血清游离轻链的水平进行测量），并且恶性浆细胞的大幅减少与更持久的疾病控制相关。

多发性骨髓瘤治疗中最显著的进展是引入蛋白酶体抑制剂（如硼替佐米、卡非佐米、伊沙佐米）、免疫调节剂（如沙利度胺、来那度胺和泊马度胺）、针对骨髓瘤细胞表面抗原的单克隆抗体（如达雷妥尤单抗、elotuzumab和isatuximab）和自体造血干细胞移植（图2）。

在美国，适合移植和不适合移植的新诊断多发性骨髓瘤患者的标准一线治疗均为VRd。其他获批的主要治疗手段见表3。

新诊断多发性骨髓瘤治疗的主要临床试验总结见表4和表5。

一旦确诊多发性骨髓瘤，应启动初始（诱导）治疗，并评估自体造血干细胞移植。如果患者有足够的器官功能和良好的功能状态，则适合接受自体造血干细胞移植。年龄较大不是移植的禁忌症，尽管大多数接受手术的患者年龄小于70-75岁，此外严重的心脏、肺或肝脏疾病患者通常排除移植，但肾损害或衰竭患者仍可安全进行移植。

适合移植患者

诱导、巩固和维持

适合移植的患者通常在移植前接受3-6个月的诱导治疗，移植后可以给予巩固治疗，指移植后的额外治疗周期，但不是标准实践。维持治疗是指低剂量抗骨髓瘤治疗，目标是在初始治疗后延长缓解。

目前适合移植患者的标准初始治疗为VRd ，而近期GRIFFIN和CASSIOPEIA研究结果也证实，抗CD38抗体达雷妥尤单抗联合蛋白酶体抑制剂+免疫调节剂+糖皮质激素方案可用于新诊断的多发性骨髓瘤患者，从而改善适合移植患者的结局。。

诱导药物的主要毒性包括周围神经病变（VRd治疗患者高达33%）、水痘再激活、静脉血栓栓塞事件、中性粒细胞减少、感染和免疫调节剂致畸性（表3）。单克隆抗体的输注反应包括呼吸急促、咳嗽、寒战、皮疹、过敏性鼻炎、咽喉痛和恶心，通常在首次给药时发生。

自体造血干细胞移植

符合条件的多发性骨髓瘤患者可获益于诱导后的移植，尤其是对于高危多发性骨髓瘤患者，串联自体干细胞移植（在首次移植后约3个月进行第二次移植）可改善总生存期和无进展生存期。

移植死亡率≤1%。移植最常见的不良反应包括粘膜炎、恶心/呕吐、厌食和骨髓抑制（与感染风险升高相关）。需要注意的是，移植后来那度胺长期维持治疗的患者继发性恶性肿瘤，特别是骨髓增生异常综合征和急性髓系白血病有小幅增加。

同种异体造血干细胞移植未广泛用于治疗多发性骨髓瘤，关于获益的临床试验数据相互矛盾。多发性骨髓瘤的异基因造血干细胞移植主要用于高危年轻患者（通常小于50岁），且应尽可能在临床试验中进行。

移植后的标准治疗是来那度胺或硼替佐米维持治疗（长期连续低剂量给予活性抗骨髓瘤药物）以延长缓解。但当前的随机研究尚不支持巩固治疗。对于具有高危因素的患者（例如1q +、del(17p)、t(4；14)、t(14；16)、t(14；20)或浆细胞白血病），维持治疗应为基于蛋白酶体抑制剂的联合治疗方案。此外在特定患者中，应考虑使用VRd样联合药物进行三联维持治疗。

不适合移植患者

对于不适合移植的患者，推荐的治疗包括三药联合治疗方案，如VRd或达雷妥尤单抗+来那度胺+地塞米松随后来那度胺维持治疗。无法耐受VRd的老年患者可接受来那度胺或硼替佐米联合糖皮质激素治疗。

治疗响应

评估

目前主要通过监测全血细胞计数、血清和尿液电泳、血清游离轻链水平、骨髓活检和影像学检查来评估多发性骨髓瘤的治疗响应情况，单克隆蛋白消失以及血细胞计数、肾功能和疼痛改善表明治疗成功。

MRD

通过二代测序评估的MRD可用于预测长期结局，但尚未纳入实践指南且存在一些列问题需要解决，如评估时机、检测方式的选择、如何指导临床治疗（这里可以参考今年ASH继续教育的一篇文章ASH继续教育 | MRD之于多发性骨髓瘤：why, when, where）。总的来说，MRD在治疗中的潜在应用仍在研究中。

复发性骨髓瘤的治疗

复发/难治性多发性骨髓瘤有多种治疗选择（表3）。

如果既往未接受过达雷妥尤单抗或isatuximab（抗cd38单克隆抗体），则其联合类固醇和免疫调节药物或蛋白酶体抑制剂治疗的总缓解率可高达60%-85%；卡非佐米是第二代蛋白酶体抑制剂，可与免疫调节剂或烷化剂（环磷酰胺）联合使用；Elotuzumab是一种抗SLAMF7（表面抗原CD319）单克隆抗体，与地塞米松和来那度胺或泊马度胺联合给药时有效；2019年批准的XPO1抑制剂Selinexor也可用于治疗复发性多发性骨髓瘤；2020年，belantamab mafodotin（靶向浆细胞表面蛋白B细胞成熟抗原的单克隆抗体-药物偶联物）获得FDA批准。苯达莫司汀同时具有烷化和抗代谢物活性，对一些患者有效；多药细胞毒性化疗（例如，环磷酰胺 + 多柔比星 + 顺铂 + 依托泊苷[PACE]，或其他类似方案）可用于短期疾病控制，或作为一些快速进展患者的桥接治疗。

储存自体干细胞的患者在首次移植后可获得持久缓解，因此应在疾病复发时考虑移植；诊断时推迟移植的患者在首次复发时应强烈考虑移植。

BCMA CAR-T细胞疗法已获得FDA批准治疗复发/难治性骨髓瘤，并在国内有多个临床试验进行中。

双特异性T细胞衔接器是一种工程分子，可结合并激活T细胞，刺激其靶向恶性细胞，目前正在晚期临床试验中进行测试，并在复发性多发性骨髓瘤中获得成功。此外，免疫调节药物的新衍生物，称为cereblon E3连接酶调节剂(CELMoDs)，已在早期研究中进行了测试，并显示了疗效和安全性的早期证据，包括复发和难治性多发性骨髓瘤。

支持治疗

骨健康

多发性骨髓瘤患者有40%-50%发生需要缓解的骨折或骨痛（通常称为骨相关事件）。双膦酸盐和核因子kappa-B配体抑制剂的受体激活剂可降低多发性骨髓瘤患者发生骨骼相关事件的风险，其常见不良反应包括患者的低钙血症和颌骨坏死。对于病理性骨折患者，可能需要椎体成形术或髓内钉固定来改善疼痛和功能状态。

感染

由于骨髓瘤相关免疫缺陷（B细胞和T细胞功能障碍）和常规使用免疫抑制治疗，多发性骨髓瘤患者的感染率较高。在接受蛋白酶体抑制剂（如硼替佐米、卡非佐米和伊沙佐米）、抗CD38或抗SLAM7单克隆抗体治疗（如达雷妥尤单抗、isatuximab和elotuzumab）的患者中，应给予抗病毒药物（如阿昔洛韦和伐昔洛韦）以预防水痘带状疱疹和带状疱疹再激活。在特定患者（如有多种合并症）中，应考虑用左氧氟沙星进行抗生素预防，以预防细菌感染。此外生长因子如非格司亭和促红细胞生成素通常是治疗相关中性粒细胞减少和贫血所必需的。

静脉血栓栓塞事件

多发性骨髓瘤患者发生静脉和动脉血栓栓塞的风险增加，尤其是当接受免疫调节药物如沙利度胺、来那度胺或泊马度胺时。对于接受免疫调节药物治疗的所有多发性骨髓瘤患者，建议使用阿司匹林、低分子肝素或直接口服抗凝剂预防血栓栓塞。

姑息放疗

对于疼痛性溶解性或髓外病变患者，可考虑短疗程的累及野放射治疗以缓解症状。国际淋巴瘤放射肿瘤学组放射治疗指南推荐8 Gy分1次、20 Gy分5次或20～30 Gy分10～20次，用于缓解疼痛性骨髓瘤骨病变或浆细胞瘤。

参考文献：

Andrew J Cowan,Damian J Green,Mary Kwok,et al.Diagnosis and Management of Multiple Myeloma:A Review. JAMA.2022 Feb 1;327(5):464-477. doi: 10.1001/jama.2022.0003