磁共振成像(MRI)具有高穿透深度和无电离辐射的优点并能够提供详细的解剖图像，已经被广泛应用于临床诊断。其中磁共振成像造影剂的引入可以增强目标组织与周围组织的成像对比度。而目前用于临床的磁共振成像造影剂主要分为T1加权型造影剂和T2加权型造影剂。其中T1型造影剂主要是顺磁性金属离子能够与水质子相互作用从而缩短其纵向弛豫时间，T2型造影剂是超顺磁性纳米粒子与水质子相互作用从而缩短其横向弛豫时间。然而，不管是T1型造影剂还是T2型造影剂都含有重金属元素，这通常会导致肝功能和肾功能的衰竭。因此，为了减轻这些生物安全问题，开发不含金属离子的磁共振成像造影剂具有重大意义。

基于此，复旦大学邵正中教授、杨宇红博士创造性地提出了一种“部分络合”的方法，将顺磁性的共轭聚合物如聚吡咯（PPy）转化为T2型磁共振成像造影剂。同时探讨了未成对电子与聚吡咯纳米粒子的T2磁共振成像对比度之间的相关性，以及它们在体内成像的生物安全性和可行性。该研究以题为“Non-metallic T2-MRI agents based on conjugated polymers”的论文于4月14日发表在《Nature Communications》上。

【“部分络合”方法激活共轭聚合物T2型磁共振成像的潜在机理研究】

作者首先通过“部分络合”方法制备了4种儿茶酚衍生物-PPy纳米粒子，并提出三种可能增强T2型磁共振成像对比度的因素：1. 残留的铁元素；2. 儿茶酚衍生物的抗磁性；3. 氧化共轭聚合物的顺磁性。然后作者对这三种可能影响的因素进行依次研究。利用热重分析法得出在儿茶酚衍生物-PPy纳米粒子的铁元素含量只有1~2%，且只有儿茶酚-PPy纳米粒子表现出增强的T2磁共振成像对比度。同时通过FTIR光谱分析儿茶酚衍生物-PPy纳米粒子中的儿茶酚含量很低。作者通过总结比较排除了前面两种影响因素，于是继续研究氧化的共轭聚合物的自身影响。PPy和其他共轭聚合物中的顺磁性物质是称为极化子的聚合物自由基阳离子。当氧化剂从共轭聚合物的价带中去除一个电子时，就会形成极化子。在“部分络合”方法中，氯化铁不仅会引发PPy的聚合，还会在聚合过程中氧化PPy。于是作者通过一系列研究发现双极化子的含量增加能够显著提高T2磁共振成像对比度。这可能是增加的相对双极化子含量增强了极化子周围的静电排斥。因此，极化子之间的相互作用进一步降低，极化子和水质子之间的相互作用进一步增强。同时发现儿茶酚-PPy纳米粒子的取代基与T2磁共振成像对比度的关系证明自由基捕获能力是调节双极化子形成的关键因素。

图1. 研究PPy纳米粒子的T2磁共振成像特性

图2. 激活共轭聚合物纳米粒子的T2型磁共振成像的示意图

【“部分络合”方法的普适性研究】

由于“部分络合”方法中双极化子的数量是通过自由基捕获过程来调节的，因此该方法也可以用于调节其他通过自由基聚合制备的共轭聚合物中的双极化子数量。于是，作者使用聚（3,4-乙基二氧噻吩）（PEDOT）和聚苯胺（PANI）纳米粒子来表征“部分络合”方法的一般适用性。结果表明利用儿茶酚衍生物的“部分络合”方法可以增加相似聚合过程的共轭聚合物中的双极化子含量，从而缩短横向弛豫时间，增强T2型磁共振成像对比度。

图3. “部分络合”方法的一般适用性

【评估共轭聚合物纳米粒子用于体内成像的可行性】

在所有四组儿茶酚-PPy纳米粒子中，DHBA-PPy具有最高的极化子r2弛豫率和NIR-II光声成像对比度，因此它被选用于进一步评估体内成像效果。选用DSPE-PEG包覆DHBA-PPy纳米粒子进一步提高其生物安全性。接着评估该纳米粒子DHBA-PPy@DSPE-PEG在Balb/c小鼠中的T2加权型磁共振成像和NIR-II光声成像。成像结果表明该纳米粒子能够在体内保持T2型磁共振成像激活的状态持续至少5个小时。同时，在注射纳米粒子2小时之后，在小鼠肝脏区域检测到明显的近红外二区光声信号，通过三维重构光声图像，可以得到纳米粒子在小鼠体内的生物分布情况。这些结果揭示了利用共轭聚合物中极化子和双极化子的物理特性进行体内成像的可行性。

图4. DHBA-PPy@DSPE-PEG纳米粒子用于体内成像的可行性

【小结】

总的来说，该工作开发了一种“部分络合”的方法，该方法使用儿茶酚衍生物制备T2型磁共振成像活性共轭聚合物。其中共轭聚合物的T2型磁共振成像对比度与两个因素有关：儿茶酚衍生物用于减少极化子之间的“自旋-自旋”相互作用，以及增加的双极化子用于增强极化子与水质子之间的相互作用。此外，本研究将共轭聚合物作为一类非金属的T2型磁共振成像试剂引入。基于共轭聚合物的造影剂不仅表现出令人满意的稳定性，而且可能为开发一系列非金属T2型磁共振成像试剂提供参考。通过克服共轭聚合物中不成对电子浓度的问题，将会在非金属的磁共振成像造影剂中开展一个新的领域。

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参考文献：

Lin, Q., Yang, Y. & Shao, Z. Non-metallic T2-MRI agents based on conjugated polymers. Nat Commun 13, 1994 (2022).

来源：高分子科学前沿

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