1.本发明公开了吡喹酮与阿魏酸共晶物及制备方法和其组合物与用途。具体而言，本发明公开了一种吡喹酮与阿魏酸形成的共晶物；吡喹酮与阿魏酸共晶物的制备方法；吡喹酮与阿魏酸共晶物作为药物活性成分在制备预防和治疗绦虫病、血吸虫病、囊虫病、肺吸虫病、包虫病、姜片虫病、棘球蚴病、蠕虫感染病的药物中的应用，属于医药技术领域。

背景技术：

2.药物共晶是指活性药物分子与共晶配体以一定比例，通过分子间非共价相互作用力形成的晶体。药物通过形成共晶，一方面可以改善其理化性质和提高临床治疗作用，另一方面共晶可以丰富其结晶形式。对于化学仿制药物而言，通过共晶物的研究可以打破原研药企业的专利保护，提高药品的创新性和市场竞争力。3.本发明采用吡喹酮作为活性物质，其化学名称为2-环己羰基-1,3,4,6,7,11-六氢-2-吡嗪并(2,1-a)异喹啉-4-酮，分子式为c19h24n2o2，结构式如a所示。发明中采用的共晶配体(cocrystal former)为阿魏酸，分子式为c10h10o4，结构式如b所示。[0004][0005]吡喹酮(praziquantel)为异喹啉吡嗪衍生物，常以固体制剂形式(主要为片剂)应用于临床。理化性质记载吡喹酮为白色粉末，在水中不溶。[0006]已报道的吡喹酮共晶较多,已报道的吡喹酮晶型有3种。[0007]cn102786520a公开了吡喹酮的晶a型[1]；[0008]cn102786519a公开了吡喹酮的晶b型[2]；[0009]cn104327077a公开了左旋吡喹酮晶型[3]；[0010]sanchez-guadarrama o等公开了吡喹酮与l-苹果酸的共晶[4]；[0011]m等公开了4种吡喹酮的共晶体，分别为吡喹酮-dl-苹果酸共晶、吡喹酮-柠檬酸共晶、吡喹酮-水杨酸共晶、吡喹酮-酒石酸共晶[5]；[0012]espinosa-lara j c等公开了8种吡喹酮的共晶体，分别为吡喹酮-草酸共晶，吡喹酮-丙二酸共晶、吡喹酮-琥珀酸共晶、吡喹酮-顺丁烯二酸共晶、吡喹酮-反丁烯二酸共晶、吡喹酮-戊二酸共晶、吡喹酮-己二酸共晶、吡喹酮-庚二酸共晶[6]。[0013]本发明发现了与上述专利或文献研究报道内容不同的一种吡喹酮与阿魏酸的共晶固体物质状态和制备方法，并且通过生物学评价发现本发明的吡喹酮与阿魏酸共晶物在动物体内的生物利用度方面取得了意料不到的技术效果。[0014]本发明的研究目的是从吡喹酮固体物质存在状态研究入手，通过共晶筛选技术、生物活性评价技术，在药物的有效成分原料层面上寻找、发现共晶固体物质存在种类与状态特征，将共晶物质与药效学研究相结合，为寻找、发现、开发具有最佳临床疗效的吡喹酮优势药用共晶固体物质提供基础科学数据；同时，也为从吡喹酮固体药物原料物质基础上申请国家或国际的知识产权发明专利保护提供科学依据。

技术实现要素：

[0015]本发明要解决的技术问题：[0016]本发明要解决的技术问题之一：提供一种吡喹酮与阿魏酸共晶物存在状态和表征方式。[0017]本发明要解决的技术问题之二：提供吡喹酮与阿魏酸共晶物的制备方法。[0018]本发明要解决的技术问题之三：提供含有吡喹酮与阿魏酸共晶物纯品、或含有任意非零比例吡喹酮与阿魏酸共晶物的混合固体物质及其药物组合物。[0019]本发明要解决的技术问题之四：提供使用吡喹酮与阿魏酸共晶物作为药物活性成分的药物组合物，吡喹酮的每日用药剂量在5～3000mg范围内。所述的药物组合物包括片剂、胶囊、丸剂、注射用制剂、缓释或控释制剂药物。[0020]本发明要解决的技术问题之五：是提供吡喹酮与阿魏酸共晶物质，与吡喹酮相比具有较好溶解性优势。[0021]本发明要解决的技术问题之六：是提供吡喹酮与阿魏酸共晶物质在治疗疾病过程中由于共晶物质而提高体内生物利用度而发挥药物有效治疗作用。[0022]本发明要解决的技术问题之七：吡喹酮与阿魏酸共晶物作为药物有效成分在制备在制备预防和治疗绦虫病、血吸虫病、囊虫病、肺吸虫病、包虫病、姜片虫病、棘球蚴病、蠕虫感染病的药物中的应用。[0023]为解决上述技术问题，本发明采用如下技术方案：[0024]1.吡喹酮与阿魏酸共晶物样品形态特征：[0025]1.1本发明涉及的吡喹酮与阿魏酸共晶物，是吡喹酮与阿魏酸按照1:1的摩尔比以非共价键形成共晶。[0026]1.2本发明涉及的吡喹酮与阿魏酸共晶物，当使用单晶x射线衍射分析时，表现为单斜晶系对称性，空间群为p21/n，晶胞参数值为a＝17.7267(19)，b＝5.8624(7)，β＝108.058(12)°；晶胞体积分子式为c19h24n2o2·c10h10o4。附图1给出吡喹酮与苹果酸共晶物的分子立体结构投影图，附图2给出吡喹酮与苹果酸共晶物的分子晶胞堆积图，表1给出吡喹酮与阿魏酸非氢原子坐标参数。[0027]表1吡喹酮与阿魏酸共晶物非氢原子坐标参数[0028][0029][0030]1.3本发明涉及的吡喹酮与阿魏酸共晶物，当使用粉末x射线衍射分析采用cukα辐射实验条件时，衍射峰位置：2-theta值(°)或d值衍射峰相对强度：峰高值(height％)或峰面积值(area％)具有如下特征(表2，图3)；吡喹酮和阿魏酸的物理混合物的粉末x射线衍射图谱及数据见表3、图4。吡喹酮与阿魏酸共晶物与吡喹酮和阿魏酸的物理混合物的粉末x射线衍射图谱在衍射峰数量、衍射峰位置、衍射峰强度、衍射峰拓扑图形等方面均存在明显差异，表明吡喹酮与阿魏酸共晶物与吡喹酮和阿魏酸的物理混合物既不相同也不等同。[0031]表2吡喹酮与阿魏酸共晶的粉末x射线衍射峰值[0032][0033][0034]表3吡喹酮与阿魏酸物理混合的粉末x射线衍射峰值[0035][0036][0037]1.4本发明涉及的吡喹酮与阿魏酸共晶，使用衰减全反射傅立叶红外光谱法进行分析时，在3120、2999、2935、2857、2833、2707、2078、1844、1687、1670、1633、1619、1584、1515、1482、1441、1416、1396、1365、1357、1330、1288、1265、1249、1226、1197、1178、1158、1126、1084、1055、1029、998、981、940、927、894、880、847、816、784、758、736、695、683、658cm-1处存在红外光谱特征峰，其中红外光谱特征峰的允许偏差为±2cm-1(图3)。[0038]1.5本发明涉及的吡喹酮与阿魏酸共晶，使用差示扫描量热技术分析时，表现为当升温速率为每分钟10℃时，dsc图谱中在148±3℃处存在1个吸热峰(图5)。吡喹酮、阿魏酸和共晶的dsc图谱见图6。吡喹酮与阿魏酸共晶物与吡喹酮和阿魏酸的dsc图谱在吸/放热峰数量、位置等方面均存在明显差异，表明吡喹酮与阿魏酸形成了新的物质。[0039]2.吡喹酮与阿魏酸共晶物和混合固体物质的制备方法特征：[0040]2.1本发明涉及的吡喹酮与阿魏酸共晶物的制备方法，按照吡喹酮与阿魏酸按1:1的摩尔比例投料，采用控制压力与温度的机械化学方法制备吡喹酮与阿魏酸共晶物。所述的机械化学方法可选自加液研磨法或加液球磨法，其中加液的有机溶剂种类为任意一种或多种经不同配比组合制成的混合溶剂；所述的有机溶剂选自丙酮、乙腈、乙酸乙酯、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、戊醇、异戊醇、正己醇、乙二醇、甲醇、二氧六环、四氢呋喃、正己烷、环己烷；加液量为每克样品加入0.01～100ml；研磨时间为0.05～10小时，干燥温度为60～150℃，干燥时间为0.5～10小时；所述的加液研磨法的钵体综合填充率为10％～50％，往复运动速度20～70m/min；所述的加液球磨法的球磨机剪切冲击能量为10kw～800kw，综合填充率为20～60％；球料比为1:1～10:1，优选为6:1～10:1；球磨转速20r/min～400r/min。[0041]2.2本发明涉及的吡喹酮与阿魏酸共晶物的制备方法，将吡喹酮与阿魏酸按摩尔比例1:1投料放入洁净容器中，加入有机溶剂制成混悬液，室温搅拌0.1～4天，所获得的混悬液通过过滤真空干燥、过滤自然干燥或溶剂蒸发干燥获得吡喹酮与阿魏酸共晶物。所述的有机溶剂优选自丙酮、乙腈、乙酸乙酯、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、戊醇、异戊醇、正己醇、乙二醇、甲醇、二氧六环、四氢呋喃、正己烷、环己烷中的任意一种或多种经不同配比组合制成的混合溶剂；保持吡喹酮与阿魏酸总质量与有机溶剂固液比为1mg/ml～500mg/ml范围内。[0042]2.3本发明的含有吡喹酮与阿魏酸共晶物的混合固体物质，是将上述方法制备获得的吡喹酮与阿魏酸共晶物成分，与其他化学物质按照任意非零比例和常规的方法进行混合。[0043]3.含有吡喹酮与阿魏酸共晶成分的药物制剂组合物、给药剂量特征和制药用途：[0044]3.1本发明涉及的药物组合物，含有吡喹酮与阿魏酸共晶物和药学上可接受的载体。[0045]3.2本发明涉及的药物组合物，含有吡喹酮与阿魏酸共晶物的混合固体物质和药学上可接受的载体。[0046]3.3本发明涉及的药物组合物，吡喹酮的每日用药剂量在5～3000mg范围内。[0047]3.4本发明涉及的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物是各种片剂、胶囊、丸剂、注射用制剂、颗粒剂、散剂、微丸、滴丸、栓剂、膜剂、贴片、气雾剂、喷雾剂、缓释制剂或控释制剂。[0048]3.5本发明涉及吡喹酮与阿魏酸共晶物、吡喹酮与阿魏酸共晶物的混合固体物质或药物组合物在制备预防和治疗绦虫病、血吸虫病、囊虫病、肺吸虫病、包虫病、姜片虫病、棘球蚴病、蠕虫感染病的药物中的应用。[0049]本发明涉及以本发明吡喹酮与阿魏酸共晶物作为活性成份的药物组合物。该药物组合物可根据本领域公知的方法制备。可通过将本发明吡喹酮与阿魏酸共晶成分与一种或多种药学上可接受的固体或液体赋形剂和/或辅剂结合，制成适于人或动物使用的任何剂型。本发明吡喹酮与阿魏酸共晶物在其药物组合物中的含量在10％～90％重量范围内。[0050]本发明吡喹酮与阿魏酸共晶物可以单位剂量形式给药，给药途径可为肠道或非肠道，如口服、静脉注射、肌肉注射、皮下注射、鼻腔、口腔粘膜、眼、肺和呼吸道、皮肤、阴道、直肠等。[0051]本发明的给药剂型优选是固体剂型。固体剂型可以是片剂(包括普通片、肠溶片、含片、分散片、咀嚼片、泡腾片、口腔崩解片)、胶囊剂(包括硬胶囊、软胶囊、肠溶胶囊)、颗粒剂、散剂、微丸、滴丸、栓剂、膜剂、贴片、气(粉)雾剂、喷雾剂等。[0052]本发明吡喹酮与阿魏酸共晶物可以制成普通制剂、也可制成缓释制剂、控释制剂、靶向制剂及各种微粒给药系统。[0053]为了将本发明吡喹酮与阿魏酸共晶物制成片剂，可以广泛使用本领域公知的各种赋形剂，包括稀释剂、黏合剂、润湿剂、崩解剂、润滑剂、助流剂。稀释剂可以是淀粉、糊精、蔗糖、葡萄糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、微晶纤维素、硫酸钙、磷酸氢钙、碳酸钙等；湿润剂可以是水、乙醇、异丙醇等；粘合剂可以是淀粉浆、糊精、糖浆、蜂蜜、葡萄糖溶液、微晶纤维素、阿拉伯胶浆、明胶浆、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、丙烯酸树脂、卡波姆、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等；崩解剂可以是干淀粉、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、碳酸氢钠与枸橼酸、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、十二烷基磺酸钠等；润滑剂和助流剂可以是滑石粉、二氧化硅、硬脂酸盐、酒石酸、液体石蜡、聚乙二醇等。[0054]还可以将片剂进一步制成包衣片，例如糖包衣片、薄膜包衣片、肠溶包衣片，或双层片和多层片。[0055]为了将给药单元制成胶囊剂，可以将有效成分本发明吡喹酮与阿魏酸共晶物与稀释剂、助流剂混合，将混合物直接置于硬胶囊或软胶囊中。也可将有效成分本发明吡喹酮与阿魏酸共晶物先与稀释剂、黏合剂、崩解剂制成颗粒或微丸，再置于硬胶囊或软胶囊中。用于制备本发明吡喹酮与阿魏酸共晶物片剂的各种稀释剂、黏合剂、润湿剂、崩解剂、助流剂品种也可用于制备本发明吡喹酮与阿魏酸共晶物的胶囊剂。[0056]此外，如需要，也可以向药物制剂中添加着色剂、防腐剂、香料、矫味剂或其它添加剂。[0057]为达到用药目的，增强治疗效果，本发明的药物可用任何公知的给药方法给药。[0058]本发明吡喹酮与阿魏酸共晶药物组合物的给药剂量依照所要预防或治疗疾病的性质和严重程度，患者或动物的个体情况，给药途径和剂型等可以有大范围的变化。上述剂量可以一个剂量单位或分成几个剂量单位给药，这取决于医生的临床经验以及包括运用其它治疗手段的给药方案。[0059]本发明吡喹酮与阿魏酸共晶物或组合物可单独服用，或与其他治疗药物或对症药物合并使用。当本发明吡喹酮与阿魏酸共晶物与其它治疗药物存在协同作用时，应根据实际情况调整它的剂量。[0060]4.本发明的有益技术效果：吡喹酮与阿魏酸共晶物的安全性、溶解性和生物活性优势特征。[0061]4.1本发明的吡喹酮与阿魏酸共晶物不含任何结晶溶剂，具有良好的安全性成药优势(图8)。[0062]4.2本发明的吡喹酮与阿魏酸共晶物在水体系中表现出优于吡喹酮的溶解性优势，尤其体现为溶解速率取得显著的进步(图9)。[0063]4.3本发明的吡喹酮与阿魏酸共晶作为活性成分开发的药物及其药物组合物经口服后的生物学吸收作用，其特征在于使用了含有如权利要求1中所述的吡喹酮与阿魏酸共晶物质作为活性成分，在发挥生物活性组合药效的同时，通过胃肠道或血液中迅速达到最大浓度值而在防治疾病中发挥的优势作用和应用(图10)。本发明的吡喹酮与阿魏酸共晶固体物质提高药物在生物体内血药浓度，从而发挥药物更加有效治疗作用。同时可以降低用药剂量，提高药品安全性，降低毒副作用。附图说明[0064]图1吡喹酮与阿魏酸共晶物的分子立体结构投影图[0065]图2吡喹酮与阿魏酸共晶物分子的晶胞堆积图[0066]图3吡喹酮与阿魏酸共晶物的粉末x射线衍射图谱[0067]图4吡喹酮与阿魏酸的物理混合物的粉末x射线衍射图谱[0068]图5吡喹酮与阿魏酸共晶物的红外吸收光谱图[0069]图6吡喹酮与阿魏酸共晶物的差示扫描量热图谱[0070]图7吡喹酮与阿魏酸共晶物及原料的差示扫描量热图谱[0071]图8吡喹酮与阿魏酸共晶物的热重图谱[0072]图9吡喹酮和吡喹酮与阿魏酸共晶物的溶解性曲线[0073]图10吡喹酮和吡喹酮与阿魏酸共晶物在大鼠口服吸收0-24h的药时曲线具体实施方式[0074]为更好说明本发明的技术方案，特给出以下实施例，但本发明并不仅限于此。[0075]实施例1[0076]吡喹酮与阿魏酸共晶物的制备方法1：[0077]按照下表所示，取吡喹酮与阿魏酸适量按照摩尔比为1:1放入洁净的容器内，加入适量有机溶剂，于室温条件下搅拌适当时间，将所得的混悬液溶剂过滤真空干燥、过滤自然干燥或蒸发干燥。对其进行粉末x射线衍射分析，其衍射图谱与图3一致，表明所得样品为吡喹酮与阿魏酸共晶物。[0078][0079]吡喹酮与阿魏酸共晶物的制备方法2：[0080]按照下表所示，取吡喹酮与阿魏酸适量按照摩尔比为1:1放入研钵中，加入适量有机溶剂，人工研磨适当时间，高温干燥。对其进行粉末x射线衍射分析，其衍射图谱与图1一致，表明所得样品为吡喹酮与阿魏酸共晶物。[0081][0082]吡喹酮与阿魏酸共晶物的制备方法3：[0083]按照下表所示，取吡喹酮与阿魏酸适量按照摩尔比为1:1放入球磨罐中，加入适量有机溶剂，选择适当球料比，设定适当转速，研磨适当时间，高温干燥。对其进行粉末x射线衍射分析，其衍射图谱与图1一致，表明所得样品为吡喹酮与阿魏酸共晶物。[0084][0085]实施例2[0086]吡喹酮与阿魏酸共晶物的稳定性特征：[0087]光照试验：取吡喹酮与阿魏酸共晶物50mg于光照条件放置5天，10天，对其进行粉末x射线衍射分析，其衍射图谱与图3一致，表明样品为吡喹酮与阿魏酸共晶物，在光照条件下稳定。[0088]高温试验：取吡喹酮与阿魏酸共晶物50mg于高温条件放置5天，10天，对其进行粉末x射线衍射分析，其衍射图谱与图3一致，表明样品为吡喹酮与阿魏酸共晶物，在高温条件下稳定。[0089]高湿试验：取吡喹酮与阿魏酸共晶物50mg于高湿条件放置5天，10天，对其进行粉末x射线衍射分析，其衍射图谱与图3一致，表明样品为吡喹酮与阿魏酸共晶物，在高湿条件下稳定。[0090]实施例3[0091]考察了吡喹酮与阿魏酸共晶物与吡喹酮原料药在醋酸缓冲液和磷酸缓冲液系统中的溶解性特征。参照《普通口服固体制剂溶出度试验技术指导原则》测定，溶解曲线比较采用模型非依赖性相似因子(f2)方法，通过f2值的计算比较吡喹酮和吡喹酮与阿魏酸共晶物样品在4种溶媒系统中溶解曲线的相似性，当f2值高于50，则认为两条曲线相似，当f2值低于50则认为二者存在差异。实验以吡喹酮样品作为参照，计算模型非依赖性相似因子f2值。溶解百分含量采用用高效液相法，在272nm的波长处测定吡喹酮的含量，以外标法计算其溶解百分含量。以时间为横坐标，溶解百分含量为纵坐标分别绘制溶解曲线(图9)。数据如下表所示：[0092]表4吡喹酮与阿魏酸共晶物和吡喹酮在纯水中的溶解曲线数据[0093][0094]由实验数据可以看出，本专利的吡喹酮与阿魏酸共晶物在醋酸缓冲液、磷酸缓冲液体系中溶解行为明显优于吡喹酮，具体体现在吡喹酮与阿魏酸共晶物具有更快速的溶解速率，易于快速吸收达到有效血药浓度，实现药物的疾病治疗作用；吡喹酮与阿魏酸共晶物的溶解性曲线具有稳定的释放平台，可保证在疾病治疗过程中保持稳定的血药浓度。[0095]实施例4[0096]吡喹酮与阿魏酸共晶物在大鼠体内吸收特征和血药浓度特征：[0097]6只sd大鼠随机分为2组，每组3只，于给药前12h禁食不禁水。称取大鼠体重，按100mg·kg-1的吡喹酮给药剂量计算，将吡喹酮及吡喹酮与阿魏酸共晶物样品装入固体给药器内，通过口腔将药粉直接置入大鼠胃中。分别于给药后15min,30min，45min，1h，1.5h，2h，3h，4h，6h，8h，12h，24h于眼内眦取血置肝素化管中，4℃、4000rpm离心10min，冻存于-40℃冰箱内待测。精密吸取实验动物不同时间血浆100μl血浆样品,置于1.5ml离心管中，加入内标(卡马西平)工作液10μl(10ug/ml),再加入1ml乙酸乙酯(萃取剂)，充分震荡3min，离心(13400rpm，10min)，取上层溶液950μl于离心管中，常温以氮气吹干。加入100μl的流动相(乙腈：水＝40:60v:v),充分震荡3min，离心(13400rpm，10min)，取上层溶液90μl于内衬管中，取20μl进样检测，以药物与内标峰面积之比进行定量分析。[0098]检测条件：agilent zorbax sb-c18(2.1×100mm,3.5μm，usa)；流动相为乙腈：水(含0.1％甲酸)＝40:60(v:v)；流速0.3ml/min；柱温30℃；进样量：20μl；运行时间：10min；质谱信号：esi源(正离子检测模式)，用于定量分析的离子m/z＝237(卡马西平)，m/z＝313(吡喹酮)，碎裂电压分别为145v(吡喹酮),130v(卡马西平)，增益系数为1.5，干燥气流为11.0l/min，喷雾室电压为35psig，干燥器温度为350℃，毛细管电压为3000v(正)、3000v(负)。[0099]表5给出大鼠经口服吡喹酮及吡喹酮与阿魏酸共晶物样品后血液中各时间点的血药浓度；表6给出大鼠经口服吡喹酮及吡喹酮与阿魏酸共晶物样品0-24h的药代动力学参数，表明吡喹酮与阿魏酸共晶物具有吸收速度快，血药浓度高、作用平台延长的优势生物学特征；图10给出吡喹酮和吡喹酮与阿魏酸共晶物在大鼠口服吸收0-24h的药时曲线。[0100]表5各时间点的血药浓度[0101][0102][0103]表6 sd大鼠口服吡喹酮及吡喹酮与阿魏酸共晶物后的药代动力学参数[0104][0105]从上述图谱数据可以看出，吡喹酮与阿魏酸共晶物相较于吡喹酮原料药而言具有显著的生物学吸收优势，吸收量auc提高约2.4倍，取得了意料不到的优势技术效果。[0106]实施例5[0107]组合药物制剂的制备方法1(片剂)：[0108]一种组合药物片剂的制备方法，其特征是使用吡喹酮与阿魏酸共晶物、使用几种赋形剂作为制备组合药物片剂的辅料成分，按照一定比例配比制成每片含共晶在5～500mg的片剂样品，表7给出片剂配方比例：[0109]表7吡喹酮与阿魏酸共晶组合药物片剂的制备配方[0110][0111]将吡喹酮与阿魏酸共晶物作为原料药制备成片剂制剂的方法是：将几种赋形剂与原料药混合均匀，直接压片；或辅料混合干法制粒再与原料药混合均匀后压片，即得。[0112]组合药物制剂的制备方法2(片剂)：[0113]一种组合药物片剂的制备方法，其特征是使用吡喹酮与阿魏酸共晶物、使用几种赋形剂作为制备组合药物片剂的辅料成分，按照一定比例配比制成每片含共晶在5～500mg的片剂样品，表8给出片剂配方比例：[0114]表8吡喹酮与阿魏酸共晶物组合药物片剂的制备配方[0115][0116]将吡喹酮与阿魏酸共晶作为原料药制备成片剂制剂的方法是：将几种赋形剂与原料药混合均匀，加入1％羟甲基纤维素钠溶液适量，制成软料，过筛制粒，湿粒烘干，过筛整粒，加入硬脂酸镁和滑石粉混合均匀，压片，即得。[0117]组合药物制剂的制备方法3(胶囊)：[0118]一种组合药物胶囊的制备方法，其特征是使用吡喹酮与阿魏酸共晶物作为原料药、使用几种赋形剂作为制备组合药物胶囊的辅料成分，按照一定比例配比制成每片含药量在5～500mg的胶囊样品，表9给出胶囊配方比例：[0119]表9吡喹酮与阿魏酸共晶物组合药物胶囊制剂的原料药和辅料配方[0120][0121]将吡喹酮与阿魏酸共晶物作为原料药制备成胶囊的方法是：将几种赋形剂与原料药混合均匀，加入1％羟甲基纤维素钠溶液适量，制成湿粒烘干过筛整粒，加入硬脂酸镁混合均匀，插入胶囊制得；或不使用制粒步骤，而直接将吡喹酮与阿魏酸原料药与几种赋形剂辅料混合均匀，过筛后，直接装入胶囊制得。[0122]实施例6[0123]吡喹酮与阿魏酸共晶物组合药物的给药剂量1(片剂)：[0124]使用吡喹酮与阿魏酸共晶物作为药物活性成分制备开发的药物组合物，其特征是吡喹酮与阿魏酸共晶物作为药物的活性成分，每日给药剂量为200mg，可分别制备成每日2次/每次1片100mg普通片剂，或每日1次/每次1片200mg的片剂类。[0125]吡喹酮与阿魏酸共晶物组合药物的给药剂量2(胶囊)：[0126]使用吡喹酮与阿魏酸共晶物作为药物活性成分制备开发的药物组合物，其特征是使用吡喹酮与阿魏酸共晶物作为药物的活性成分，每日给药剂量为:500mg，可分别制备成每日2次/每次1粒250mg胶囊，或者每日1次/每次1粒500mg胶囊。[0127]需要说明的问题：本发明涉及的吡喹酮与阿魏酸共晶物药物组合物在有效成分的给药剂量上存在有许多因素影响，例如：患者年龄、体表面积的不同，给药途径、给药次数、治疗目的不同而造成每次用药剂量的不同；样品间存在的吸收和血药浓度不同等，亦造成本发明在使用吡喹酮与阿魏酸共晶物成分的每次合适剂量范围为0.05～300mg/kg体重，优选为0.1～50mg/kg体重。使用时应根据实际的治疗不同情况需求制定不同的吡喹酮与阿魏酸共晶物有效成分总剂量方案，并可分为多次或一次给药方式完成。[0128]参考文献[0129][1]cn102786520a[0130][2]cn102786519a[0131][3]cn104327077a[0132][4]sánchez-guadarrama o，mendoza-navarro f，cedillo-cruz a，at el,chiral resolution of rs-praziquantel via diastereomeric co-crystal pair formation with l-malic acid[j],crystal growth;design,2016,16,307-314.[0133][5]m,jablan j,j,et al.biopharmaceutical characterization of praziquantel cocrystals and cyclodextrin complexes prepared by grinding[j].journal of pharmaceutical and biomedical analysis,2017,137:42-53.[0134][6]espinosa-lara j c,villanueva d g,garcia j i a,et al.cocrystals of active pharmaceutical ingredients-praziquantel in combination with oxalic,malonic,succinic,maleic,fumaric,glutaric,adipic,and pimelic acids[j].crystal growth;design,2013,13(1):169.