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医保乙类福善美（阿仑膦酸钠片） Alendronate Sodium Tablets 请仔细阅读说明书并在医生的指导下使用 核准日期：2007年3月12日|修改日期：2019年12月10日 成份主要成份为阿仑膦酸钠 化学名称：(4-氨基-1-羟基亚丁基)二膦酸单钠盐三水合物。 结构式：
分子式：C4H12NNaO7P2·3 H2O
分子量：325.12规格70 mg(按 C4H12NNaO7P2计)。适应症适用于治疗绝经后妇女...登录 用法用量绝经后妇女骨质疏松症...登录 禁忌 本品禁用于以下情况：·导致食管排空延迟的食管异常，例如食管狭窄或弛缓不能(见[注意事项])；·不能站立或直坐至少 30 分钟者(见[用法用量]和[注意事项])；·对本产品任何成份过敏者，曾经报道过的过敏反应包括荨麻疹和血管性水肿(见[不良反应])；·低钙血症(见[注意事项])。 注意事项上消化道不良反应和其...登录 药理作用作用机制 动物研究发现本品有下述作用方式。在细胞水平，阿仑膦酸钠对骨吸收部位特别是破骨细胞作用的部位有亲嗜性。正常情况下，破骨细胞粘附于骨表面但边缘并不粗糙，而粗糙的边缘则是骨吸收活跃的标志。阿仑膦酸钠不影响破骨细胞的聚集或粘附，但它确实能抑制破骨细胞的活性。小鼠体内进行的有关标记有放射活性的[3 H]阿仑膦酸钠在骨内作用部位的研究显示，破骨细胞表面的摄入是成骨细胞表面的 10 倍。标记有放射活性的[3 H]阿仑膦酸钠分别给予大鼠 6 天和小鼠 49 天后，检查其骨组织发现，正常骨形成于阿仑膦酸钠表面，后者与基质结合后不再具有药理活性，因此，阿仑膦酸钠必须持续服用以抑制新形成的位于吸收表面的破骨细胞。狒狒和大鼠的组织形态测量学显示，阿仑膦酸钠能降低骨转换(即骨重建部位的数量)，而且在这些重建部位，骨形成超过骨吸收，从而使骨量逐渐增加。药代动力学吸收以静脉剂量作参考，空腹及标准早餐前 2 小时给予阿仑膦酸钠 5-70 mg，其平均口服生物利用度在女性为 0.64%，在男性口服 10 mg 为 0.6%，两者相似。如果在标准早餐前 1 或 1.5 小时给药，其生物利用度在两性有类似下降(约 40%)。骨质疏松研究证明，在每天第一次进食或喝饮料前至少 30 分钟给予本品才发挥作用。如果在标准早餐后 2 h 或 2 h 以上给药，其生物利用度可以忽略不计。阿仑膦酸钠与咖啡或桔汁同服可使其生物利用度下降约 60%。对健康者来说，口服给予泼尼松(20 mg 每天三次，连用 5 天)对阿仑膦酸钠的口服生物利用度的影响没有临床意义(平均增加 20-44%)。对于 4-16 岁的成骨不全(osteogenesis imperfecta，OI)患儿，其口服生物利用度与成人类似(见[儿童用药])。分布研究表明，静脉给予大鼠阿仑膦酸钠 1 mg/kg 后，其瞬间分布于软组织，但接着迅速再分布于骨组织或通过尿排泄。其在人体内的平均稳态分布容积，除了骨组织外，至少为 28L。口服给予治疗剂量的阿仑膦酸钠由于其在血浆内的浓度过低，难以进行检验分析(小于 5 ng/ml)。其血浆蛋白结合率约为 78%。代谢还没有证据表明阿仑膦酸钠在动物或人体内代谢。清除一次性静脉给予 C14 标记的阿仑膦酸钠发现，约 50% 的放射活性在 72 小时内由尿排泄，粪便中没有或只有很少量的放射性活性。一次性静脉给予 10 mg 阿仑膦酸钠后测定其肾清除率为 71 ml/min，全身清除率不超过 200 ml/min。静脉给药后 6 小时内其血浆浓度下降 95% 以上。其在人体内的终末半衰期估计大于 10 年，这提示阿仑膦酸钠从骨骼中释放。病人特征临床前研究表明此药不在骨内沉积而迅速由尿排泄。在动物身上长期累积静脉给药 35 mg/kg 没有发现骨吸收饱和的证据。尽管还没有临床资料，但肾功能受损时，和动物研究的结果一样，阿仑膦酸钠通过肾的清除很可能会下降。因此，当肾功能受损时，阿仑膦酸钠在体内的蓄积可能会增加(见[用法用量])。 临床试验治疗绝经后妇女的骨质疏松症对骨密度的影响 四项为期 2 年或 3 年的双盲、安慰剂对照的临床研究证明了每日服用本品 10 mg 对绝经后妇女骨质疏松症的疗效。其中包括两项设计完全相同的多中心的、为期 3 年的研究；一项在美国进行，另一项在 15 个国家进行，分别入选了 478 和 516 名患者。下图显示了 3 年时每日用本品 10 mg 的患者相对于安慰剂治疗患者的腰椎、股骨颈和转子的骨密度平均增加百分数。 绝经后妇女骨质疏松治疗研究每日服用本品 10 mg 三年时骨密度增加
在联合研究中，3 年后用安慰剂治疗的患者的腰椎、股骨颈和转子的骨密度显著降低了 0.65% 至 1.16%。而每个研究中每日服用本品 10 mg 的患者各测定部位的骨密度均有相对于基线和安慰剂患者的极显著增加，同时，在两个研究中他们全身的骨密度也都有明显增加，这表明脊柱和髋部的骨质增加并非是以其他部位的骨质损失为代价的。骨密度的增加在 3 个月时已经很明显，并在整个 3 年期间持续增加而没有明显的平台期(见下图腰椎的结果)。在以上研究的两年延长期中，本品 10 mg/天治疗使腰椎及转子的骨密度持续增长(3-5 年间的绝对增长为：腰椎 0.94%；转子 0.88%)。因而，本品能逆转骨质疏松症的进程。不论年龄、种族、基线骨转换率、肾功能以及各种常用药物应用，本品都有相似的疗效。 绝经后妇女骨质疏松治疗研究每日本品 10 mg 与安慰剂比较的时效腰椎骨密度自基线的变化百分率
在另一研究中，本品每天 10 mg 用药 2 年，患者的腰椎、股骨颈和转子以及全身的骨密度均相对于鼻内滴入鲑鱼降钙素每天 100IU 或安慰剂有显著性增加。
对于用本品每天 10 mg 治疗 1 年或 2 年的绝经后骨质疏松患者，评价了终止治疗的影响。停药后，未见骨量进一步增加，也未见骨量丢失加快。这些数据表明，坚持本品 10 mg 治疗必须每天连续进行，使骨量递增。
一项为期一年双盲多中心研究表明，本品每周一次 70 mg(N = 519)与每天 10 mg(N = 370)对绝经后骨质疏松的妇女的治疗作用是相当的。一年时腰椎 BMD 相对于基础值的平均增加，在每周一次 70 mg 组为 5.1%(4.8，5.4%；95%CI)；在每天 10 mg 组为 5.4%(5.0，5.8%；95%CI)。两治疗组在其它骨骼部位的 BMD 的增加也是相似的。这些资料显示，本品每周一次 70 mg 在降低骨折发生率方面与每天 10 mg 是同样有效的。 对骨折发生率的影响
为评价本品对脊椎骨折发生率的影响，将美国和多国研究结果进行联合分析，比较安慰剂与本品各剂量组(5 mg 或 10 mg 治疗 3 年，或者用 20 mg 治疗 2 年再用 5 mg 治疗 1 年)的作用。本品治疗的患者发生一次或多次脊椎骨折的比例较安慰剂降低 48%(3.2% 比 6.2%)，并具有统计学意义和临床意义。总脊椎骨折降低得更明显(4.2 比 11.3/100 名患者)。而且，由于骨折数量和严重程度的降低，用本品治疗的患者发生脊椎骨折时身高降低较少(5.9 毫米比 23.3 毫米)。
另外，汇总五项安慰剂对照的 2 年或 3 年疗程美国和多国研究中剂量 32.5 mg 的数据(本品 1012 例,安慰剂 590 例)进行的分析表明，非脊椎骨折的发生率显著地降低了 29%(本品 9.0% 比安慰剂 12.6%)。与对脊椎骨折的影响类似，阿仑膦酸钠的这些治疗结果与所观察到的骨量增加相符。
骨折干预试验包括在绝经后妇女中进行的两项研究：一项为期三年，研究对象在入组时至少有一处脊椎压缩骨折；另一项为期四年，研究对象的骨量低但入组时没有脊椎骨折。
骨折干预试验：三年研究(病人在入组时至少有一处脊椎骨折)
这项随机、双盲、以安慰剂为对照的研究，纳入了 2027 个病人(本品，1022 例；安慰剂，1005 例)结果表明，在三年时，本品降低骨折发生率有显著的统计学意义和临床意义(如下表所示)。从上面五组骨质疏松治疗研究可以看出，髋和腕部骨折也呈现类似比例的下降。  ^椎骨骨折可评价的数目:本品，n = 984;安慰剂，n = 966
*P＜0.05,**P＜0.01,***P＜0.001
而且，在入组时即有椎骨骨折的病人中，本品治疗能显著降低各种原因住院的发生率(25.0% 对 30.7%，降低 20%)，这种差别的出现至少部分与骨折发生率下降有关。
骨折干预试验：四年研究(病人骨量低，但入组时无椎骨骨折)
这项随机、双盲、以安慰剂为对照的实验，纳入了 4432 个病人(本品，2214 例；安慰剂，2218 例)，其结果进一步表明了本品治疗可降低骨折发生率。这组研究的目的是纳入骨质疏松的妇女，即：研究对象的股骨颈 BMD 基线值较年轻成年妇女的平均值至少低两个标准差。但是，由于后来对股骨颈 BMD 正常值的修改，有 31% 的病人没能满足纳入标准，因而此项研究包括了骨质疏松和非骨质疏松妇女。下表列出了骨质疏松病人的研究结果。 ^股骨颈 BMD 基线值较年轻成年妇女的平均值至少低两个标准差
^^椎骨骨折可评价的数目:本品，n = 1426;安慰剂，n = 1428
^^^无显著性
**P = 0.01,***P＜0.001
对所有病人(包括没有骨质疏松的病人)，骨折发生率下降情况如下： ≥ 1 次疼痛性骨折下降 14%(P = 0.072)； ≥ 1 次椎骨骨折下降 44%(P = 0.001)； ≥ 1 次疼痛性椎骨骨折下降 34%(P = 0.178)，髋部骨折下降 21%(P = 0.44)。在所有病人中，腕部骨折的发生率，本品组为 3.7%；安慰剂组为 3.2%(没有显著差异)。
骨折结果的一致性
在降低椎骨骨折发生率方面(本品比安慰剂)，骨折干预试验(包括 3 年和 4 年两研究)结果与美国和国际多中心研究的结果一致(如上)，其中 80% 的妇女在入组时没有椎骨骨折。在这些研究中，对至少有一处新椎骨骨折的妇女，本品治疗可使其所占比例降低约 50%(其中，三年骨折干预试验组降低 47%，P＜0.001；四年骨折干预试验组降低 44%，P = 0.001；国际多中心组为 48%，P = 0.034)。另外，对有多处(两处或两处以上)新骨折的妇女，在国际多中心组以及三年骨折干预试验组中，经本品治疗后其所占比例下降约为 90%。因此，无论病人先前有无椎骨骨折，本品均能降低椎骨骨折的发生率。
总的来说，这些结果一致表明，本品能有效地降低骨质疏松性骨折好发部位：椎骨和髋部骨折的发生率。 骨组织学
270 名用本品每天 1 mg 至 20 mg 治疗一、二或三年的绝经后骨质疏松症患者的骨组织学检查表明，与安慰剂比较，治疗组出现了正常的骨矿化和结构，以及预期的骨转换率降低。结合长期给予阿仑膦酸钠的大鼠和狒狒所观察到的正常骨组织学和骨强度增加的结果表明，本品治疗期间形成的骨骼是正常的。 治疗男性骨质疏松症
一项为期两年的双盲、安慰剂对照的多中心临床研究证明了每日服用 10 mg 本品对男性骨质疏松患者的疗效。这项研究共入选了 241 名年龄在 21 岁至 87 岁(平均 63 岁)的男性患者，每日服用本品 10 mg 的患者两年后相对于安慰剂治疗患者的骨密度平均增加百分数如下：腰椎 5.3%，股骨颈 2.6%，大转子 3.1% 和全身 1.6%(所有 P ≤ 0.001)。在这些男性患者中，每日服用本品 10 mg 降低了新脊椎骨折(定量放射照相术检测)的发生率(本品与安慰剂分别为 0.8% 和 7.1%，P = 0.017)，也减少了身高的降低(本品与安慰剂身高降低分别为 0.6 毫米和 2.4 毫米，P = 0.022)。不论年龄、性腺功能、基线骨密度如何，本品都有效。这与绝经后妇女大规模的研究结果是一致的。毒理研究动物毒理急性毒性
对雌性大鼠和小鼠来说，口服阿仑膦酸钠的 LD50 值分别为 552 mg/kg(3256 mg/m2)和 966 mg/kg(2898 mg/m2)(相当于人类口服剂量*27600 和 48300 mg)。对雄性鼠，这些值要略高一些，分别为 626 mg/kg 和 1280 mg/kg。而狗口服剂量达 200 mg/kg(4000 mg/m2)仍未见致死作用(相当于人类口服剂量*10000 mg)。
*以患者的体重为 50 公斤计 慢性毒性
对大鼠和狗分别进行的长达一年和三年的重复剂量-毒性研究发现，阿仑膦酸钠的相关变化有以下几个方面：在内源性软骨骨形成区保留了最初的松质骨；碱性磷酸酶活性持续下降；血钙和血磷的浓度一过性下降。这些都与阿仑膦酸钠预期的药理活性相关。对肾毒性最敏感的物种(如狗)出现肾毒性的剂量相当于人类至少应用 100 mg。大鼠需要更高的剂量才表现出这种肾毒性。胃肠毒性只出现在啮齿动物。这可能是由于对黏膜的直接作用，且仅发生在剂量超过 2.5 mg/kg/天时。 致癌作用
口服给予大鼠阿仑膦酸钠每天 3.75 mg/kg 观察 105 周以及口服给予小鼠阿仑膦酸钠 10 mg/kg/天观察 92 周均未发现有致癌作用。 致突变作用
无论有无代谢活性，体外微生物致突变试验未发现阿仑膦酸钠有致突变作用。同样，体外哺乳细胞致突变试验、体外大鼠肝细胞碱性洗脱试验以及静脉给予小鼠阿仑膦酸钠每天 25 mg/kg(75 mg/m2)体内染色体畸变试验也均未发现其有致突变作用。但是，中国仓鼠卵细胞的体外染色体畸变试验发现：阿仑膦酸钠浓度大于 5 mM 时有弱细胞毒作用，这对人类来说无相关性，因为，体内的治疗剂量不可能达到同样浓度。而且，五项基因毒性研究中有四项都是纯阴性结果，包括与人类致癌可能性最直接相关的研究(体内染色体畸变试验和微生物致突变试验)，以及大鼠和小鼠体内的致癌研究阴性结果均表明阿仑膦酸钠对人类没有基因毒性或致癌的危险。 繁殖
口服给予大鼠阿仑膦酸钠每天 5 mg/kg 对两性的生育和繁殖能力都没有影响。这些研究中发现的唯一与药物相关的影响是大鼠分娩困难。这与药物介导的低钙血症直接相关，这种影响可通过给大鼠补充钙来预防。而且，每天 1.25 mg/kg 的剂量没有任何影响。 生长发育
有关生长发育的毒性研究中，给予大鼠阿仑膦酸钠每天 25 mg/kg 和给予兔子每天 35 mg/kg 均未发现有不良影响。上市许可持有人N.V. Organon生产企业Savio Industrial S.r.L
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