慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）患者随着肾功能的减退，会出现钙、磷、活性维生素D代谢的紊乱，进而刺激甲状旁腺激素（parathyroid hormone，PTH）的分泌，最终导致继发性甲状旁腺功能亢进症（secondary hyperparathyroidism，SHPT，简称继发性甲旁亢）发生。SHPT可导致骨病、心血管钙化、异位软组织钙化等不良后果。其中心血管钙化是终末期肾病（end-stage renal disease，ESRD）患者死亡的重要原因。

SHPT是CKD患者最常见的并发症之一，是指由CKD导致的甲状旁腺组织继发性增生/腺瘤形成及血清PTH水平升高的临床症状。SHPT多发生于CKD 4期以上的患者，是机体对钙、磷、活性维生素D代谢紊乱的一种适应性反应。SHPT发病的主要原因为：随着肾功能的减退，CKD患者出现高磷血症、体内活性维生素D的合成减少、血钙水平降低等多种改变。上述因素刺激PTH分泌，PTH通过动员骨钙磷释放，以维持血钙的平衡。但由于肾功能的进一步减退，钙磷代谢紊乱、维生素D缺乏、甲状旁腺细胞对钙及维生素D的反馈不敏感及骨对PTH的抵抗持续存在，刺激甲状旁腺持续分泌PTH，促进甲状旁腺增生而出现SHPT。

CKD患者需定期检测血清钙、磷、PTH等水平变化，以便早期诊断和干预SHPT[1,2]。2017版改善全球肾脏病预后组织（Kidney Disease: Improving Global Outcomes，KDIGO）慢性肾脏病-矿物质和骨异常（chronic kidney disease-mineral and bone disorder，CKD-MBD）指南指出，对于CKD 3a-5D期患者，CKD-MBD治疗应根据血磷、血钙、PTH等一系列测定结果综合考虑[3]。血清磷、钙和PTH浓度需要常规检测，临床医生不应该根据孤立的单一结果来决定用药，而应该基于各个指标的变化趋势来决定患者的治疗方案[3]。SHPT初始治疗可使用活性维生素D及其类似物以及拟钙剂等药物，进展至CKD 5D期患者如PTH明显升高且不能通过上述措施控制者，可以考虑进行甲状旁腺手术切除治疗。

目前国际指南[包括KDIGO、美国肾脏病与透析患者生存质量指导指南（Kidney Disease Outcomes Quality Initiative，KDOQI）、日本透析治疗学会（Japanese Society for Dialysis Therapy，JSDT）]有关PTH靶目标范围推荐不尽相同[4,5,6]。2013年中国《慢性肾脏病-骨矿物质代谢异常诊治指导》结合2009版KDIGO指南推荐制定了我国CKD患者SHPT管理的靶目标值。对CKD非透析患者PTH的理想目标值仍没有明确的推荐；对CKD 5D期患者PTH水平建议应维持于正常值上限的2~9倍。有关SHPT的管理，2017版KDIGO的CKD-MBD指南指出，临床医生需动态、全面地综合管理不同分期CKD患者的钙、磷、PTH；应关注血钙水平升高或正钙平衡的潜在危害[3]。同时新的指南也指出，目前没有研究证据支持预防性降磷治疗；早期应用含钙磷结合剂，虽然可以降低血磷水平，但是可能导致患者出现正钙平衡，增加冠状动脉和瓣膜钙化的风险[3]。对于ESRD患者SHPT的治疗，指南肯定了拟钙剂（calcimimetic）的潜在获益，并推荐拟钙剂作为治疗SHPT的一线用药[3]。

目前临床常用于治疗CKD患者SHPT的药物有：磷结合剂、维生素D及其类似物、拟钙剂等。2017版KDIGO指南推荐，对于CKD 5D期需要降PTH治疗患者，建议使用拟钙剂、骨化三醇或维生素D类似物，或联合拟钙剂和骨化三醇或维生素D类似物治疗[3]。这样的更新提示，我们在管理SHPT时，应充分重视钙、磷、PTH的联动改变，综合考虑患者情况来选择理想的治疗方案。

拟钙剂是一种作用于钙敏感受体（CaSR）的变构激动剂，通过结合至器官组织中的CaSR，提高CaSR对钙离子的敏感性，从而激活CaSR产生相应的药理作用。在甲状旁腺组织中，拟钙剂变构激活CaSR，直接抑制PTH的分泌和甲状旁腺细胞的增殖。与活性维生素D相比，拟钙剂不会增加肠道对钙和磷的吸收，从而避免了活性维生素D等药物可能引起的血钙和血磷升高。

目前拟钙剂药物包括盐酸西那卡塞、Etelcalcetide和Evocalcet。盐酸西那卡塞是目前唯一在中国上市的拟钙剂，于2015年2月在中国上市，并被批准用于治疗"维持性透析患者的SHPT"。盐酸西那卡塞可使透析患者的血清PTH、钙和磷水平下降[7,8]，使增生的甲状旁腺体积缩小[9]，减少患者甲状旁腺切除的需求[10,11]，抑制血管钙化和减轻钙化防御[12,13]，最终对钙磷代谢紊乱引起的骨病、心力衰竭、心血管死亡等并发症起到抑制或延缓的作用[10,14]。

盐酸西那卡塞的药代动力学特点：口服后2~6 h血药浓度达峰值（Cmax）。与食物同服，盐酸西那卡塞的Cmax和药时曲线下面积（AUC）可增加50%~82%。该药呈双相消除，消除半衰期为30~40 h。连续给药7 d血药浓度达稳态。Cmax和AUC随给药剂量的增大而成比例地增加。盐酸西那卡塞体内分布广泛，表观分布容积为1000 L。血浆蛋白结合率为93%~97%，透析不能清除。

盐酸西那卡塞的代谢途径：经细胞色素P450（CYP）3A4、CYP2D6、CYP1A2等多种酶代谢。主要经肾脏排出（80%），另约17%经粪便排出。

在我国约60%的维持性透析患者有不同程度的SHPT表现[15]，而这些患者中PTH控制的达标率仅为55%左右。拟钙剂在血液透析患者中有着广泛的作用：

多项研究证实拟钙剂（盐酸西那卡塞）可有效降低全段甲状旁腺激素（iPTH）水平[16,17]，并提高生化指标达标率[7,8,18,19]。中国拟钙剂三期临床试验证实盐酸西那卡塞无论对于基线iPTH大于800 ng/L还是小于800 ng/L的SHPT均有明显疗效[20]。EVOLVE研究发现拟钙剂可减少患者心血管事件[21]，并显著降低甲状旁腺切除的需求[10,22,23]。

ADVANCE研究表明，拟钙剂联合小剂量维生素D可明显抑制二尖瓣和主动脉瓣钙化[12]。此外，拟钙剂可激活平滑肌细胞CaSR或增加CaSR合成，从而抑制钙离子介导的血管钙化[24]。

EVOLVE研究表明，拟钙剂可有效降低患者骨折的发生风险[25]。BONAFIDE研究经重复骨活检证实盐酸西那卡塞可改善肾性骨病患者骨转运状态，并能显著降低血PTH、钙、Ⅰ型胶原N-端前肽、骨钙素等骨代谢生化指标[14]。

在血液透析患者中使用拟钙剂可控制SHPT，该药尤其适用于SHPT患者伴发高钙血症、合并明显血管钙化或使用活性维生素D治疗效果不佳时。

目前，有关拟钙剂在CKD非透析及透析患者中的临床研究主要集中在维持性血液透析（MHD）患者中，基于腹膜透析（PD）人群的研究尚不多。但现有证据表明拟钙剂对腹膜透析患者SHPT无论是短期还是长期应用都有效，在控制血清钙的同时可改善患者的诸多终点事件的发生如死亡、心血管事件、血管及瓣膜钙化和骨折等[17,26,27]。相对于HD患者，PD患者的无动力性骨病比例较高，维生素D缺乏更明显[26]，而血磷的清除相对较好，因此PD患者对于拟钙剂的需求比例相对HD患者较低。

在维持性腹膜透析患者中，拟钙剂特别适用于经传统的磷结合剂及维生素D类似物治疗效果不佳的高钙、高磷、高PTH患者。PD患者使用拟钙剂过程中应注意以下几点：

（1）与空腹相比，盐酸西那卡塞在餐后服用其生物利用度较高，所以推荐服用时间在主餐和腹膜透析操作后。

（2）盐酸西那卡塞进入血浆后97%与白蛋白结合，几乎不会被腹膜透析清除。

（3）拟钙剂在PD患者中主要的不良反应与HD患者相似，但胃肠道不良发生率相对较多，如症状较明显可以尝试夜间口服。

（4）在PD患者中需要特别注意监测血钙水平，基线PTH和碱性磷酸酶（ALP）的水平与发生无动力骨病相关，当PTH低于150 ng/L时不建议使用盐酸西那卡塞[6,7]。

拟钙剂在非透析CKD患者中的临床研究很少。有两项随机对照研究评估了盐酸西那卡塞在CKD 3、4期患者中的安全性和有效性。一项为期18周的2期研究显示，盐酸西那卡塞较安慰剂降低了PTH水平[32%（降低32%）比-6%（升高6%）]，两组中PTH降低30%以上的比例分别为56%和19%[28]。另一项为期32周的3期研究也显示盐酸西那卡塞较安慰剂降低了PTH水平（43%比-1.1%），两组中PTH降低30%以上的比例分别为74%和28%[29]。两项研究均显示盐酸西那卡塞组血清钙水平降低，尿钙排出增多；血清磷水平增高，尿磷排出减少。最近一项关于CKD 3~5期非透析患者的小样本回顾性研究也支持上述结论[19]。由于盐酸西那卡塞在CKD非透析患者中的临床应用数据很少，且有引起高磷血症和低钙血症的风险，因此不推荐在该类人群中常规使用盐酸西那卡塞。

考虑到盐酸西那卡塞的不良反应多数较轻，且其引起的钙磷紊乱尚可通过调整维生素D类似物、钙剂及磷结合剂来进一步调节，如果CKD非透析患者的SHPT难以使用常规药物纠正，可谨慎使用盐酸西那卡塞。其初始剂量为25 mg/d，并需密切监测实验室指标，只有在PTH高于目标值且血清钙水平高于84 mg/L（2.1 mmol/L，1 mg/L=0.025 mmol/L）时才考虑调高剂量。

肾移植后SHPT的发病率较高，主要原因包括：移植前就存在三发性甲状旁腺功能亢进，移植后仍然分泌过多的PTH；移植后部分患者肾功能未完全恢复，持续刺激甲状旁腺增生。患者的钙磷代谢紊乱可长期存在，包括高钙血症、骨密度低下、肾结石或钙质沉着等，可使患者移植肾失功和患者死亡的风险增高。治疗手段包括：维生素D及类似物等药物治疗，以及甲状旁腺切除手术。

拟钙剂应用于肾移植后SHPT的疗效如何，尚缺乏充分的循证医学依据。但近几年越来越多的临床研究将拟钙剂用于治疗持续性高钙血症和甲状旁腺功能亢进的肾移植受者，明显降低了血钙和PTH的水平，与移植术后甲状旁腺切除术效果相比未观察到明显差别[30,31]。对于拟钙剂是否可以改善移植后的骨密度降低，少量的研究存在不同的结论[32,33]。

关于拟钙剂应用于肾移植患者的安全性，有研究认为并不影响肾功能和免疫抑制剂的血药浓度[34,35]；也有少量报道认为拟钙剂使用影响移植肾功能，但在撤药后可以恢复[36,37]。

总之，尚需要大规模和长期的临床研究结果来指导肾移植后SHPT拟钙剂的使用。

1.口服盐酸西那卡塞，初始剂量为成人25 mg（1片），每日1次，随餐服用，或餐后立即服用。药品需整片吞服，不建议切分后服用。

2.监测及剂量调整：拟钙剂给药初期及剂量调整阶段应密切观察患者的症状，注意不良反应的发生。建议在服药前测定iPTH和血清钙。给药初期阶段及剂量调整阶段（目标为开始给药后约3个月），每两周测定1次iPTH浓度，每周测定1次血清钙；维持期至少每2周测定血清钙；iPTH水平基本稳定后，每月测定1次。在充分观察患者iPTH及血清钙、血清磷的基础上，可逐渐将剂量由25 mg递增，增量调整幅度为每次25 mg，增量调整间隔不少于3周，最大剂量为100 mg。最大剂量使用两个月iPTH无下降考虑拟钙剂治疗无效。

盐酸西那卡塞的临床试验数据表明，主要胃肠道不良反应包括：恶心呕吐（21.6%）、胃部不适（18.7%）、食欲不振（9.8%）和腹胀（5.9%）等。在盐酸西那卡塞降低心血管事件发生率的评价试验（EVOLVE）中，盐酸西那卡塞组患者的恶心和呕吐发生率是安慰剂组的2倍[10]。数据表明胃肠道不良反应的发生率与患者使用拟钙剂的剂量密切相关[20]。为减轻胃肠道反应推荐患者下午或夜间服药。患者的胃肠道症状一般较短暂，程度轻微至中度。症状明显者建议给予对症处理。

低钙血症是接受盐酸西那卡塞治疗的患者需密切注意的不良反应。一项盐酸西那卡塞治疗CKD-MBD的荟萃分析显示，相比安慰剂，使用盐酸西那卡塞时低钙血症的风险增加8.5倍[38]。由于发生低钙血症时会导致QT间期延长、麻痹、肌肉痉挛、心律不齐、血压下降以及癫痫等临床症状，因此建议在服用拟钙剂的治疗初期阶段及剂量调整阶段每周测定1次血清钙浓度，在维持期至少每2周测定血清钙浓度。研究显示，服用拟钙剂后的血清钙下降较常见，但是出现血清钙低于75 mg/L（1.8 mmol/L）的患者比例较少；停药后，大部分患者血清钙浓度均可缓慢恢复。患者基线PTH和ALP越高，患者发生低钙血症的风险越大，这可能与基线PTH高的患者骨代谢处于高转运状态，使用拟钙剂后出现"骨饥饿综合征（hungry bone syndrome）"的程度更为严重有关。

患者出现低钙血症等症状时，应立即检测血清钙浓度，并酌情使用钙剂或维生素D制剂。当患者存在低白蛋白血症（血清白蛋白值低于40 g/L）时，推荐采用校正血清钙作为观察指标。校正钙浓度的计算方法：

校正钙浓度（mg/L）=血清钙（mg/L）-血清白蛋白（g/L）+40

患者血清钙浓度低于84 mg/L（2.1 mmol/L）时，若血清钙浓度为75~84 mg/L（1.8~2.1 mmol/L），盐酸西那卡塞原则上不增量（可根据情况减量），考虑使用钙制剂或维生素D制剂，每周至少测定一次血清钙，建议实施心电图检查；需确定血清钙恢复至84 mg/L（2.1 mmol/L）以上才可增量盐酸西那卡塞。若血清钙浓度