Lambell et al. Critical Care. 2020; 24: 35.

随着近年来文献不断增长及两项国际临床指南的更新[1, 2], 重症营养治疗兴趣日益浓厚. 但研究发现和指南推荐仍不一致, 使证据转化为临床实践变得困难. 另外重症疾病的不同时期以及身体成分等个体因素在营养干预反应中的作用也愈加清晰[3, 4]. 本叙述性综述旨在总结和解读成人重症营养相关文献, 特别关注填补日常实践的空白及有新的数据发表的领域, 以帮助临床医师在重症患者营养管理方面做出有实践性而又基于循证的决策.

「一概而论」及「一劳永逸」的营养治疗并不能很好的反应出危重患者复杂的代谢, 激素和免疫的改变情况[3, 5]. 医师了解这些过程及营养代谢产生的影响十分重要[4]. 1942年, Cuthbertson描述了急性疾病代谢过程中两个截然不同的时期——「潮」或休克早期, 及之后的「汐」或分解代谢期[6]. 简言之, 「潮」期特征性表现为血流动力学不稳定和激素改变(包括胰岛素抵抗), 从而保证能量底物优先供应给活性组织[6, 7]. 这种拯救性机制导致内源性葡萄糖的产生, 并且和损伤前比较能量消耗降低[4]. 而「汐」期包括了组织的降解(包括瘦肌肉组织)从而为「打或逃」反应的紧急需求提供底物, 以及降低出血和感染的风险[4]. 而最近进一步描述了第三个时期, 即合成代谢的修复期[3]. 在这个恢复期, 丢失的组织能够被重新合成, 而我们的身体在代谢上能够输送营养[3, 4]. 但目前并没有临床标志物来明确何时重症患者从一个时期转为另一个时期. 本综述为提供实践性的推荐意见, 使用2019年欧洲肠外和肠内营养学会(ESPEN)重症指南的命名方式来描述重症患者的不同时期：ICU1-2天(急性早期), ICU3-7天(急性晚期), 以及ICU7天以后(恢复期)[2].

现在认为营养对于疾病的更晚期在生理上更能利用因而更为重要, 但由ICU的平均住院时间(LOS), 大部分的营养研究重症急性期营养干预(无论计划的研究干预期为何时). 传统认为重症疾病早期激进的营养治疗能改善预后. 然而, 近期随机对照研究(RCT)的证据并不支持该结论, 发现早期营养并无益处或是危害[8-11]. 对此的一个解释可能是因为危重疾病时期的能量消耗降低, 内源性能量产生增加, 而在此时提供了大量热量[4]. 特别是重症患者的最大营养研究EPaNIC(Early Parenteral Nutrition Completing Enteral Nutrition in Adult Critically ill Patients)试验也观察到了危害[10]. 在一项纳入了4640名能够接受EN的综合ICU患者(n = 2818(61%)为心脏手术患者)的研究中, 晚期启动PN(ICU住院后第8天启动)患者与入住ICU后48小时内启动PN的患者相比, 转出ICU和出院的时间更早, 存活的比例更高(HR 1.06; 95% CI 1.00-1.13, P均为0.04)[10]. 晚期启动PN还能够降低感染并发症(22.8% vs. 26.2%, P = 0.008), 胆汁淤积, 机械通气(MV)时间, 肾替代治疗时间和医疗费用[10]. 最近来自最大的肠内营养(EN)研究, TARGET(Augmented versus Routine approach to Giving Energy Trial)实验, 也认为和标准治疗相比, 危重症早期大剂量的营养治疗并不能够改善临床预后[8]. 这项前瞻性RCT纳入3957名患者, 比较了大剂量热量供给(基于身高的理想体重预估1ml/kg每天)和常规治疗患者的90天病死率[8]. 在平均6天的营养供给时期内(以及医师估计的大约的营养目标)干预组患者的能量供给提高了月50%(~30kcal/kg理想体重/天)但并未影响病死率或是任何次要临床结局[8]. 然而必须注意的是这个研究包含了一群非常「普遍」(或者说未经选择的)人群, 并可能出现过度喂养. 进一步的事后研究能够进一步增进对这些结果临床意义的认识. 和标准治疗相比, 危重症早期给予短期的低热量(低能量及足够的蛋白)和滋养性(低能量和低蛋白)喂养策略并未发现益处[9, 12]. 这些结果支持了假说, 即对于综合ICU患者, 在危重症急性早期和急性晚期的营养干预并不会影响临床预后, 在一些亚组中可能具有危害. 因此, 由于内源性糖的产生, 在这个时期应当目标定在低于100%的能量消耗. 但是对营养治疗更长期的, 功能性恢复和生活质量的影响尚不明确[3].

目前关于危重症患者营养管理有四项国际临床实践指南[1, 2, 13, 14]. 表1总结了各项指南并强调了关键的推荐意见和证据支持水平.

表1 临床实践指南关键推荐意见

明确热量需求是危重症患者最大的挑战之一, 对于指导营养供给的处方目标十分重要. 预测公式由于易用性成为测定热量消耗最为常用的方法, 但和间接热量测定相比结果常常并不精确[15]. 表2总结了为何预测公式在测算能量消耗方面存在变异[16, 17]. 重要的是对于体重在极端值的患者不精确性会增加, 比如在最为严重疾病, 老年及更为营养不良的人群[16, 18]. 虽然有这些不足, 预测公式仍为广泛应用, 在没有间接热量测定的情况下仍然被国际临床指南推荐使用[1, 2].

表2 与热量消耗相比公式预测热量消耗结果不准确的原因

通过VO2和VCO2估算热量消耗

由于预测公式存在着持续不精确性, 其他的方法(其中许多已经存在了一段时间)最近也被2019 ESPEN重症指南推荐在无间接热量测定的情况下使用[2]. 静息热量消耗(REE)可通过呼吸机的VCO2(二氧化碳生成量)估算, 并通过Weir公式(REE=VCO2×8.19)计算, 或是使用肺动脉导管得到VO2(氧气消耗)通过Fick法计算[19-22]. 最近一项纳入了84名危重患者的研究报道了通过VCO2法计算REE和其他的预测公式来估算热量需求之间高度的一致性[20]. 但要注意这种方法存在方法学上的局限性：其设定正常的呼吸熵(RQ)为0.85, 这也是大部分营养物质的RQ(RQ = VCO2/VO2, 根据燃烧葡萄糖, 脂肪和蛋白质的比例不同正常值范围为0.67至1.2)[23]. 然而对于危重症患者, 内源性葡萄糖的产生, 通气不足和过度通气都能够影响RQ, 并且在人群中可能有波动[19, 20].

危重患者热量消耗测定——间接测热法

间接测热法能够通过呼吸机测定VO2和VCO2, 当患者处于理想状况下时, 是测定危重患者REE的金标准[24]. 欧洲(ESPEN)和美国(ASPEN/SCCM)的临床实践指南均推荐使用间接测热法测定热量消耗(表1)[1, 2].

虽然有指南推荐, 但仅有三项单中心RCT比较了根据热量消耗(通过间接测热法)给予能量和根据25kcal/kg/天估算给予热量(标准治疗)对于临床预后的影响. 第一项研究发表于2011年, 纳入了130名患者, 通过意向性治疗(ITT)分析发现干预组患者住院病死率(主要结局)有降低的趋势(n = 21/65, 32.3% vs. 31/65, 47.7%, P = 0.058)[25]. 但和标准治疗相比, 干预组感染并发症(n = 37 vs. 20, P = 0.05), 平均(±SD)MV时间(16.1 ± 14.7 vs. 10.5 ± 8.3天, P = 0.03)和ICU住院时长(17.2 ± 14.6 vs 11.7 ± 8.4天, P = 0.04)均有所增加[25]. 而再近的规模稍大, 纳入203名患者的研究中, 通过ITT分析干预组和对照组的主要结局(6个月时的自我报告的躯体构件总分SF-36)或任何重要的次要结局均并无差异(分别为n = 199, 22.9 vs 23.0, P = 0.99)[11]. 但在事后分析中, 干预组中位数(四分位间距)ICU住院时间更长(8 (5–25) vs 7 (4–12)天, P = 0.03)[11]. 最后在一项预实验中(n = 40), 两组间从基线水平到ICU转出的主要结局, 即生物电阻抗相位角的变化无显著差异(和营养状况和预后相关)[26]. 但标准治疗组的平均相位角有下降的趋势(3.31 ± 1.34° vs. 2.95 ± 1.15°, P = 0.077), 并且和标准治疗组相比, 干预组的ICU住院时间明显降低(13 ± 8 vs 24 ± 20天, P < 0.05)[26].

这三项RCT均一致显示间接测热法切实可行, 并且当热量处方固定时, 间接测热法更加接近热量目标. 在解读这些结果时必须注意方法学上的特征; 所有的研究设计上都是单中心, 非盲研究, 在把握度上存在不足, 无法证明临床和功能性恢复预后之间真实的差异. 另外这些研究都在入住ICU早期定在间接测热法目标的100%, 而最近证据提示这并不能使患者获益, 仅有限研究调查了高危亚组患者, 间接测热法可能可以避免喂养不足或过度喂养所带来的危害(如肥胖). 即便如此, 这些研究并不能够提示和预测公式相比, 使用间接测热法指导热量供给在改善临床预后方面更为优越.

测量还是估算热量消耗?

无论热量消耗是测量的还是估算的, 需要给予多少热量并无共识. 基于目前的证据, 使用间接测热法最显著的益处是热量处方的个体化和避免在危重病的不同时期热量的喂养不足或是过度喂养. 基于这个原因, 我们认为间接测热法应当主要用在医师担心热量需要估计不足或是估计过度的患者(如肥胖及低体重患者)[27]. 而在使用时, 医师应当以高质量的测试为目标, 达到一个稳定的测试状态(定义为连续五分钟内VO2和VCO2的变化率低于10%), 测试时间≥30分钟, 并且至少每周重复测试(或临床需要时更为频繁)[24].

对于大多数临床医师而言, 目前的实践会继续包括使用预测公式来估算热量需求. 医师必须认识到使用预测公式的热量消耗精确估算对患者基础情况, 疾病改变代谢反应, 以及使用的公式的局限性均要有充分的了解. 给予已到达测量或是估算的热量消耗目标的热量可能并不等于以改善患者预后而应该给予的, 这一点也很重要. 这在危重症早期特别有意义, 此时内源性底物动员提供了热量需求的很大一部分并发生胰岛素抵抗, 因此当以保守性热量目标为目标[28]. 热量处方和热量供给(包括非营养来源如右旋糖酐及丙泊酚)需要根据患者的临床情况和代谢时期进行规律复查, 以防止明显的喂养不足和过度喂养[29].

在危重症等应激状态, 急性期蛋白和免疫功能相关蛋白合成增加, 从而支持机体恢复[30]. 肌肉量迅速显著的降解从而提供前体氨基酸来支持这个过程[31]. 虽然没有确切的证据, 但推断正如热量一样, 保证充足的蛋白质能够缓解骨骼肌的降解改善临床预后, 基于此, 临床指南推荐蛋白质供给为1.2至2g/kg/天(表1). ASPEN/SCCM指南对于特定的临床情况推荐更高的蛋白质供给(如烧伤, 肥胖和多发伤), 这同样也是基于有限的, 主要是观察性的研究和专家意见[1]. 临床指南关于蛋白质供给推荐意见的差异反映了蛋白供给对于临床预后方面缺乏高质量的研究.

蛋白质供给和临床预后

许多观察性研究发现提供更高的蛋白质和患者生存率改善相关[32-36]. 但在一项小规模的观察研究中发现, ICU住院期间提供更高的蛋白质可导致尿素产生增加并和肌肉消耗增加相关[10, 11, 31, 37].

比较危重患者高和低蛋白质供给的RCT研究并未发现提高蛋白质剂量使患者获益, 虽然大多数研究的把握度并不足以证明对临床预后的影响[11, 37-39]. 最大的RCT研究(n = 474)比较了静脉提供蛋白质剂量高达100g/天和标准治疗, 发现对于主要结局和肾功能异常并无影响[37]. 而一项较小规模的RCT在控制了热量摄入的同时比较了十天中分别静脉注射蛋白质剂量0.8g/kg(n = 60)或1.2g/kg(n = 59)[38]. 虽然两组在主要结局握力方面无差异, 但接受高剂量蛋白剂量组发生疲劳更少, 同时第七天前臂的厚度更大(超声评估)[38]. 但这些发现可能受到未经调整的混杂因素的一项, 必须谨慎解读[40].

给予蛋白的时机也会影响临床预后. 两项观察性研究报道了早期增加蛋白质供给(第3-4天)改善患者生存率[32, 33]. 而最大规模的研究(n = 2253)发现早期蛋白质供给(> 0.7 g/kg/天 vs. ≤ 0.7 g/kg/天)和患者生存率增加相关(调整HR 0.83, 95% CI 0.71-0.97, P = 0.017)[33]. 相较这些结果, EPaNIC研究的事后二次分析发现ICU住院早期累积的蛋白剂量而不是累积的葡萄糖剂量和ICU转出延迟相关[41]. 另外一项单中心回顾性队列研究(n = 455)报道了和全程使用高蛋白摄入相比, 前三天较低蛋白摄入(< 0.8 g/kg/天)和第三天之后高蛋白摄入(> 0.8 g/kg/天)和6个月病死率降低相关(调整后的HR 0.609; 95% CI 0.480-0.772, P < 0.001)[42]. 需要前瞻性随机数据明确重症患者蛋白供给最合适的量和时机. 迫切需要有足够把握度的RCT来更好的明确蛋白剂量和时机对于重症患者临床预后的影响. 这样的研究最好能够控制热量的供给, 保证干预组和对照组的一致性.

医师需要考虑的最重要的信息之一便是患者并未接受到所开立的热量和蛋白. 一项最近的回顾性观察性研究纳入17524名患者, 接受的平均(±SD)热量和蛋白分别为预期目标的56±30%和52±30%[43]. 不同时期和地区都持续出现这样的情况[44]. 发生这种情况是多种因素的, 包括操作时需要中断EN, 营养的延迟启动和胃肠道不耐受[45].

基于目前的证据, 我们支持在危重症急性期逐步增加营养治疗, 热量和蛋白目标见图1. 对于有再喂养综合症「风险」的患者, 缓慢增加营养治疗至关重要, 并且需要密切监测电解质水平, 必要时进行补充[46]. 如果在营养治疗启动后的开始几天出现低磷血症(如< 0.65 mmol/L), 那么接下来的2-3天内提供的热量应当控制在需要量的~50%[47].

图1 营养状态和重症不同时期营养管理推荐意见

免责声明: 此表仅用于指导. 依据临床场景营养治疗会有不同. 医师根据患者情况评估

a 根据当地医院指南或是营养不良全球领导倡议标准标准诊断营养状况和临床判断(理解在ICU设定下营养不良诊断工具的局限性)

b 间接测热法测定热量需求

c 肥胖患者(BMI > 30 kg/m2)使用预测公式时应使用校正体重

何时启动?

所有的临床指南均支持机械通气患者早期启动EN(入ICU后48小时以内)是公认的标准治疗[1, 2, 13, 14].

如何给与EN?

通过胃管每小时持续输注EN是ICU最常见的方式. 但这种连续营养供给的方式不像我们平时主动的营养摄入, 通常是在禁食一段时间后弹丸形式的摄入. 最近提倡弹丸式(间断)喂养, 认为可能更符合生理, 优于连续喂养[48]. 近期的ESPEN指南中一段系统综述调查了弹丸式EN优于连续性EN喂养[2]. 5项小规模的前瞻性研究纳入236名患者, 发现和间断喂养相比, 连续喂养腹泻的发生率显著降低(RR 0.42, 95% CI 0.19–0.91, P = 0.03). 而两组间胃残留量, 误吸发生或肺炎发生率无明显差异. 同时提示和连续喂养比较, 间断喂养组肌肉蛋白合成改善, 一项研究该问题的II期多中心RCT最近完成了患者招募(NCT02358512)[5, 48]. 在ICU从连续续喂养改为间断喂养在大多数国家是实践上的一个显著改变, 需要不同的喂养流程以及对于临床工作人员的大量教育. 考虑到相关的大量实践改变, 直到明确的证据支持哪种喂养方式更好, 临床医师继续使用连续喂养EN是合理的.

提供EN——持续的挑战

国际指南一致选择经胃或小肠EN而非肠外营养(PN)[1, 2]. 由于多年来不断的推荐以达到热量需求, 很多「优化」EN供给以达到预期目标的策略都进行了研究, 包括使用基于循证的喂养流程, 肠管喂养, 使用促胃肠动力药物以及增加可接受的胃残留量[49-58]. 表3总结了指南推荐的最大化EN供给手段. 虽然使用了这些干预手段, 这些研究发现营养的供给中等甚至无增长, 无一证明对临床预后有益, 可能适合营养的「给予」和「利用」脱钩相关.

表3 改善EN给予策略的指南推荐意见

何时启动?

胃肠道营养禁忌或是不足时应当启用PN. PN可作为营养的所有来源(专一性PN)或者当经口摄入或EN无法完全达到营养需求时补充性的营养来源(补充性PN). 近期RCT证据表明在现代的ICU设定下, 在热量供给相似的情况下, 两组间包括病死率及感染并发症等临床预后无明显差异[59, 60]. 表1总结了指南推荐的PN开始的不同时机. 由于早期PN潜在的危害性, 我们建议如果经口摄入或是EN存在禁忌, 应当在入ICU后第3至7天考虑PN, 而补充性PN应该根据患者的个体情况给予(图1).

测量体重和肌肉量对于评估营养状态和营养干预效果监测具有重要作用[61]. 然而由于危重患者存在极端的液体转移, 传统的床旁手段测量体重和/或肌肉量(如主观的体格检查, 中臂肌肉维度)对于这群患者可能并不精确[62-64]. 表4总结了ICU测量肌肉量的新出现的工具：CT图像分析, 电阻抗分析和超声. 目前这些评估肌肉质和量的方法仅限于研究[64-66]. 现在目前迫切需求评估哪项床边工具能够精确测量肌肉量及明确低于正常肌肉量的人群, 以及肌肉健康改变的临床重要性, 和危重症营养干预的交界.

表4 ICU评估骨骼肌的方法

目前为止所进行的RCT集中于关键性的实践问题, 但包括了异质性的人群. 如上文讨论, 这些研究并未发现营养干预带来的临床获益, 但一些患者亚群仍能够从营养干预上获益. 为了研究这些亚组, 一些大型的RCT包括了一些预先设计的亚组分析(如根据不同的BMI分类对于干预的反应). 但这些类型分析的结果必须谨慎分析, 因为样本量可能很小. 另外如果在一个亚群中发现获益或是危害, 但是研究总体提示无差异, 那一定要考虑这组异质性人群中隐藏着另一组亚组人群存在着相反的效应.

营养不良

危重患者营养不良的诊断是困难的. 诊断工具如广泛使用的主观整体评估(SGA)以及最近的营养不良全球领导倡议(GLIM)推荐所提出的标准, 都严重依赖于获得精确的人体测量数据, 体重及既往饮食情况, 和肌肉量的评估, 这些在ICU入院急性早期获得都很困难[61]. 因此, RCT证据尝试研究营养不良患者对于营养治疗反应不同仅限于具有不同BMI分类或是营养风险得分的亚组分析[10, 12, 67]. 到现在为止, 这些亚组患者无论给予较多或较少的营养并无获益, 虽然纳入患者数量通常较少. 另外BMI是检测营养不良的不良指标, 而经常使用的营养风险得分并未经过很好的验证, 这些都限制了营养治疗在这组脆弱的亚组中能够营养预后的结论[2]. 虽然这个领域缺乏证据, 我们支持最小化营养不良的进程. 只要可能, 医师应该使用当地的医院指南或是最近的GLIM标准, 结合临床判断来诊断营养不良. 如图1所示, 严重营养不良患者中, 我们鼓励在急性早期予以早期低剂量的营养治疗, 而在急性晚期缓慢进展至目标, 同时严密监测再喂养综合症.

肥胖

肥胖患者独特(BMI ≥ 30kg/m2)而复杂的看护需求在危重症中进一步放大, 包括更大的胰岛素抵抗风险及瘦肌肉量的丢失, 和宏营养物质代谢的巨大变异, 这些都让营养管理更为复杂[4, 68]. 关于肥胖危重症患者营养管理目前证据有限, 质量很低, 因此最新的临床指南关于热量和蛋白目标提供了并不一致的推荐意见(表1).

在TARGET研究中纳入1423名肥胖重症患者, 代表了ICU营养研究中最大样本的肥胖患者[8]. 虽然并无统计学差异, 但肥胖患者是唯一一个预先设定的亚组供给更多的营养偏向于能够获益[8]. 这些结果需要正式稳健的, 具有充分把握度以及使用盲法的临床研究; 但这些都强调了肥胖患者和非肥胖患者相比可能对营养的供给反应不同, 迫切需求对于这群患者进一步的研究.

在没有特别是对于功能性恢复的确切证据之下, 我们的意见是肥胖患者应该像其他入住ICU的患者那样管理. 如果使用预测公式, 营养处方时需要调整体重(并非实际体重), 并且严密监测营养的供给, 因为大多数的预测公式都会显著低估这些患者的需求[69]. 急性疾病缓解的恢复期使用减重策略可能是合适的.

未机械通气患者

未气管插管的危重患者经口摄入不足时间延长. 前瞻性观察研究中研究了50名气管插管拔管之后7天内未给与EN或PN的患者[70]. 所有人7天内每日平均热量和蛋白摄入不超过需求量的50%[70]. 为防止营养不良, 医师监测清醒患者经口摄入的情况十分重要, 我们支持ESPEN指南推荐, 无论患者的机械通气状况如何, 在ICU住院时间>2天的患者应当考虑营养治疗.

目前有限的数据表明转出ICU之后最主要的营养治疗方式为经口摄入, 而这个时期营养摄入也低于临床推荐. 来自2个中心32名患者中, 转出ICU时期每周3次评估营养摄入情况[71]. 口服营养是最普遍的营养治疗形式(55%的研究日)[71]. 中位[百分位]热量和蛋白摄入分别为79% [41–108%]和73% [44–98%]; 但根据提供营养治疗形式存在显著的差异, 其中热量和蛋白供给最低的患者未接受额外的口服营养补充(37% [21–66%]目标热量和48% [13–63%]的目标蛋白)[71]. 第二项关于创伤性颅脑外伤患者的单中心研究发现和ICU住院期间相比, 转出ICU后摄入更差, 而相较于接受人工营养支持的患者, 仅接受口服营养治疗的患者营养缺乏的情况更为显著[72]. 即便如此, 在转出ICU之后, 营养学家仅花了20%的时间来管理接受口服营养治疗的患者, 每周查看患者的平均次数为2.2(1.0)次, 每次34(20)分钟[72]. 有报道的影响营养摄入最主要的问题包括胃口, 对食物失去兴趣以及味觉改变[73].

不幸的是, 非个体化的, 「一概而论」的营养管理过程可能影响转出ICU时期营养是否足够. 仅有的一项研究了转出ICU后对于营养的影响的因素, 发现转出ICU病房的9名患者中, 有6名患者在医师小组的建议下拔除了胃管, 但未经营养摄入的评估[73]. 早期拔除胃管可改善患者的舒适度, 许多术后流程都鼓励如此, 但对于营养的摄入存在潜在的负面影响[73]. 拔除胃管的决策需要因人而异, 并且是在咨询了患者, 治疗小组和营养学家之后[74]. 在其他的可能病因中, 有可能危重患者营养不足可能导致显著的热量和蛋白不足, 这可能可以解释研究急性早期和晚期营养干预研究患者的长期预后并未发现获益. 这是开展研究和初步见解的重要知识差距; 多中心RCT研究正在开展中(NCT03292237).

近期大规模研究异质性患者结果强调了, 重症患者的足量喂养和滋养性喂养相比并无获益并有可能有危害. 特定的营养干预对于重症恢复期, 以及对于营养干预反应不同的特定亚组患者的影响目前尚不明确. 营养供给对于其他有意义的临床预后的影响, 如肌肉健康和体格功能, 亦未得到充分的研究. 我们推荐根据患者住院前的营养庄康, 严重程度以及疾病的不同时期开立营养处方. 对于ICU住院时间超过(或可能)一周的患者需要格外的注意, 持续监测营养的供给, 以及常规复查测量或是计算的营养需求.

参考文献