十二指肠胰腺神经内分泌肿瘤（DP-NENs）仍然是多发性内分泌肿瘤1型（MEN1）的第二常见表现，除胸腺的NENs外，仍是致死的主要原因。因此，DP-NENs是重新评估其诊断和治疗建议的主要关注点。过去2年中，更多的临床经验记录了治疗和未治疗DP-NENs的随访情况（自然病程）。

回顾过去十年发表的文献，重点是MEN1综合征中F-DP-NENs和NF-DP-NENs的诊断，以进一步规范和改善治疗和随访，并建立DP-NENs诊断和治疗的“日志”。这将有助于进一步减少并发症，改善这些罕见肿瘤的长期治疗结局。以下国际共识声明以先前公布的2001年和2012年指南为基础，试图补充各国家和国际协会提出的建议。

定义

多发性内分泌肿瘤1型（MEN1）是一种罕见的常染色体显性遗传内分泌肿瘤综合征，由编码menin蛋白的11号染色体（11q13）长臂上的肿瘤抑制基因MEN1基因突变引起。反过来，Menin在细胞分裂和增殖、转录调节和基因组稳定性中具有多种作用。MEN1表现出高度外显率，可根据临床、家族或遗传特征进行诊断。

关于MEN1定义的最小共识声明

临床性：患者出现2个或2个以上MEN1相关内分泌肿瘤（即甲状旁腺腺瘤、胰肠肿瘤和垂体腺瘤）。

家族性：患者有1个MEN1相关肿瘤，且与MEN1有一级亲属关系。

基因性：患有各种MEN1突变之一的患者未表现出MEN1（无症状基因携带者）的临床（或生化）表现。

除原发性甲状旁腺功能亢进（记录高达100%）外，十二指肠胰神经内分泌肿瘤（DP-NENs）是MEN1（30%-90%）的第二常见表现。除胸腺的神经内分泌肿瘤外，它们仍是导致死亡的主要原因。MEN1综合征的其他特征是垂体前叶（30%-40%）和肾上腺（约20%-40%）肿瘤。较少情况可在胃、胸腺、肺、支气管肺气道（3%-10%的病例）中诊断出与MEN1相关的NENs，近期报道在女性乳腺中（约7%）。

最小共识声明

MEN1患者可能发生十二指肠和胰腺的F-NENs和NF-NENs。F-NENs产生并分泌高水平的特定胃肠（GI）激素（即胃泌素或胰岛素），因激素过量导致临床综合征。F-NENs的定义是基于激素分泌不当引起的临床症状，而不是免疫组织化学结果。NF-DP-NENs（无活性、临床无症状和非综合征）不分泌典型的GI激素，因此不会引起内分泌综合征（无症状DP-NENs）。

国际专家联盟的目的是系统地审查PubMed、MEDLINE和Embase中所列的文献（时间期限：2000年至2020年6月，以及2000年之前的主要文献），并根据现有的最佳科学证据提出一份共识声明。以下共识声明确认或修改了之前公布的关于MEN1诊断和治疗的建议，同时试图补充各国家和国际协会提出的建议。

就现代循证医学要求而言，MEN1范围内DP-NENs诊断以及临床和治疗结局的可用证据水平（LEs）都很低。目前缺乏来自对照临床试验的证据来评估DP-NENs的最佳诊断、治疗和随访方法。基于这种疾病的罕见性，它们将不会近期推广至临床。

目前关于诊断和治疗程序的必要性和价值的建议是根据非随机、非前瞻性调查以及通常的“病例对照研究”（LE：III至IV；推荐等级GR：B/C）。方法学质量采用牛津循证医学中心LEs和GRs评估（2009年3月）。

流行病学

MEN1的估计患病率为1-10/100000。MEN1遗传检测有助于MEN1的特异性诊断和无症状携带者的早期识别。大多数（但不是所有）患者中，MEN1在21岁后出现临床症状。到50岁时，该病的临床外显率接近100%。

现行指南建议从5岁开始进行MEN1的基因检测，并对受影响的个体进行年度生化（和影像）筛查。生化和影像学筛查的目的是早期检测具有恶性行为的器官表现（如胸腺中的DP-NEN或NEN），如果是恶性的，则预防其局部和远处扩散，降低与内分泌综合征相关的发病率和死亡率，从而保护生活质量。所应用的技术在记录临床相关表现的诊断产出方面应是有效的。

建议对所有临床怀疑有MEN1的患者和MEN1基因携带者的所有一级亲属进行基因检测以确认诊断。目前正在讨论是否应将基因和生化检测以及放射影像学检查推迟到生命的10～20岁。将遗传和生化检查改为16岁并延长筛查和随访间隔时间的依据是，大多数临床表现始于该年龄前后。预防性药物治疗或手术在无症状个体中不起作用。关于心理负担、阳性筛查但无临床症状的个体及其家人的痛苦、成本效益、遗传和常规筛查以及随访，可推迟至16岁，但至少应在任何临床症状变得明显时应用，无论年龄如何。此外，由于很少观察到器官表现的快速进展，因此讨论了如果在初始筛选访视和家庭中未检测到临床相关器官表现，是否应延长生化随访和放射学成像。这种限制性更强的筛查策略反对在不遗漏严重表现的情况下进行不必要的检查。

DP-NENs与发病年龄早（LE：4）有关，且由于定期筛查的及时出现而在早期诊断。在MEN1，DP-NENs的患病率随着年龄的增长而增加。根据改进的成像技术和定期筛查，有证据显示DP-NENs在MEN1中的发病率至70岁时达到90%以上。

早期研究表明，大多数DP-NENs为功能性。NF-DP-NENs在早期研究中很少报告，在许多情况下可能未被发现。最近的研究表明，NF-NENs是MEN1患者最常见的NENs，其次是F-NENs，如胃泌素瘤和胰岛素瘤（LE：3b，GR：B）。

DP-NENs在无明显性别差异，除外男性胃泌素瘤患病率较高。然而，没有推荐适合性别的诊断和治疗方法。

F-DP-NENs和NF-DP-NENs的流行病学、外显率、发病率和频率的最小共识声明

任何有胰腺、垂体或甲状旁腺内分泌肿瘤家族史或其他内分泌疾病家族史的患者，均应考虑MEN1诊断。对于在年轻（

诊断与随访

一、生化检查

遵循当前的指南，建议即使在10岁（胰岛素瘤[空腹血糖，胰岛素]）至20岁（胃泌素瘤[空腹胃泌素水平]）或更早适应临床症状发生（LE：3）的所有无症状MEN1突变携带者中也进行一系列生化检查。

在所有新诊断的MEN1患者中，DP-NENs生化筛查的目的主要是评估F-DP-NENs的存在，主要是在有各种临床症状的患者中（LE：3）。生化检测和随访检查由当地资源和临床医生的专业知识决定，是一项尊重患者意愿的终身计划。就敏感性和特异性而言，关于几种生化诊断试验的价值存在争议（LE：2b）。到目前为止，缺乏在随机试验中前瞻性获得的数据。特别是，一般神经内分泌标志物——嗜铬粒蛋白A（CgA）、胰腺多肽（PP）和胰高血糖素——在DP-NENs检测中的诊断准确性较低，尤其是在NF-DP-NENs诊断中。

1.F-DP-NENs

如果怀疑胃泌素瘤伴佐林格-埃利森综合征（ZES），空腹血清胃泌素（FSG）大于10×正常值伴pH

当前对ZES的诊断变得更加困难，原因是商业胃泌素测定的不可靠性增加、用于进行分泌素激发试验的分泌素缺乏可用性，以及质子泵抑制剂（PPI）的广泛使用，这些因素会导致大多数非ZES患者快速发生空腹高胃泌素血症。不幸的是，FSG升高可能会给出ZES的假阳性提示，因为在生理性高胃泌素血症（由于继发于任何原因的低胃酸/胃酸缺乏，如萎缩性胃炎、恶性贫血和PPI）患者中可能升高。此外，在MEN1曾报告胃窦G细胞功能亢进，可假阳性升高FSG水平。因此，建议将患者转诊至专家中心进行诊断。

很长一段时间以来，分泌素试验（现在很少使用）被常规推荐作为在FSG升高

2的患者中建立ZES的重要确证工具。这是因为许多其他疾病（胃窦G细胞功能亢进、幽门螺杆菌感染等）可能与该范围内的胃酸过多/高胃泌素血症有关，而分泌素试验可将其区分。大量研究表明，在适当条件下（酸性pH，优选pH

临床疑似胰岛素瘤通常通过血糖水平和空腹胰岛素进行筛查，此后，当明确疑似时，通过72小时空腹胰岛素、葡萄糖、胰岛素原、C肽进行正式评估，并排除口服降糖药的情况。对于胰高血糖素瘤，诊断需要证明血浆胰高血糖素水平升高，并有临床胰高血糖素分泌过多的证据（糖尿病；坏死性游走性红斑；正常色素性、正常红细胞性贫血等。）

血管活性肠肽分泌肿瘤（VIP瘤）表现为血管活性肠肽（VIP）血浆水平升高。它们会导致一种特殊的综合征，水样腹泻-低钾血症-胃酸缺乏综合征。大量的VIP引起严重和慢性（分泌性）水样腹泻，特征性超过800mL/天（胰霍乱综合征）。

2.NF-DP-NENs

大多数NF-DP-NENs分泌不同的调节分泌蛋白，不引起功能性综合征。CgA和PP经常分泌，较少分泌的蛋白包括胰高血糖素、神经元特异性烯醇化酶、人绒毛膜促性腺激素亚单位、降钙素和神经降压素。这些神经内分泌标记物可能用于早期怀疑NF-DP-NENs。

就敏感性和特异性而言，关于几种生化诊断试验的价值存在争议（LE：2b）。特别是，一般神经内分泌标志物（CgA、PP和胰高血糖素）检测DP-NENs的诊断准确性较低，尤其是在NF-DP-NENs的诊断中。

DP-NENs生化诊断的最小共识声明

如果应用生化筛查，则应旨在评估F-和NF-DP-NENs是否存在。F-DP-NENs的生化筛查应包括空腹胃肠（GI）激素概况，至少包括与血糖即相应的胰岛素水平，以及胃泌素（LE：3）。对于疑似胰岛素瘤（空腹血糖低伴胰岛素升高），应在监督下进行72小时禁食试验，检测葡萄糖、胰岛素（胰岛素原）和C肽并进行相关分析。应在禁食结束时检查进行磺脲类药物的筛查。在疑似胃泌素瘤（可疑筛查结果：FSG升高）中，应结合胃酸pH值评估FSG。如果FSG>10×正常值伴pH

800mL/日空腹）来诊断。CgA、PP和胰高血糖素对于使用单个生物标志物诊断NF-P-NENs没有附加价值。没有前瞻性和/或随机研究分析CgA、PP和胰高血糖素等个体生物标志物在NF-DP-NENs筛查中的价值。

二、断层成像和功能成像

计算机断层扫描（CT）、磁共振成像（MRI）和超声内镜检查（EUS）等各种成像技术均可用，并已被建议用于DP-NENs的诊断、定位和随访。目前缺乏来自对照临床试验的证据来评估最佳的单一或联合方法。文献中的大多数回顾性研究将断层成像（CT或MRI）伴使用或不适用正电子发射断层扫描（PET）技术的EUS和/或功能性生长抑素受体（SSTR）成像进行比较。

CT是应用于肿瘤定位的最广泛的成像方式。值得一提的是，必须考虑CT的辐射暴露量，特别是如果对MEN1患者进行CT随访检查的定期监测。

在DP-NENs的筛查/成像方面，有几个组更喜欢使用MRI而非CT（LE：3）。有报道，MRI可识别>50%的直径大于30mm的DP-NENs，但如果肿瘤小于10mm，则仅识别5%。MRI的优势在于可在整个胰腺内提供均匀的表现。与CT或PET-CT等其他断层成像方式相比，MRI无辐射风险，这是MRI的主要优势（LE：3）。

NENs表达的SSTRs，可作为放射性标记肽的靶标，用于成像和治疗。SSTRs的表达导致PET-CT或PET-MRI的新成像技术能够使用放射性标记的生长抑素类似物（SAs）如镓-68（68Ga）1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7，10-四乙酸-奥曲肽（DOTATATE）。需要进一步研究以确定生长抑素标记的PET-CT/PET-MRI最初应在多大年龄使用，以及在MEN1患者的随访中其地位。68Ga标记生长抑素的PET在检测其他肿瘤方面优于其他示踪剂的PET。建议将PET+68Ga标记的生长抑素一起用作诊断模式，通过评估可为转移灶提供分期，并可能导致药物和手术管理策略改变（LE：2b）。对于生长中的肿瘤，应至少每年重复一次成像，当存在>10mm的肿瘤和/或肿瘤正在生长时，可将68Ga标记的生长抑素PET-CT添加到监测中，以及时发现转移。然而，需要进行未来的前瞻性研究，以验证这些DP-NENs和MEN1患者的监测方案在方式和间隔时间方面的有效性。

将胰高血糖素样肽-1受体（GLP-1R）成像与形态学断层成像（CT或MRI）相结合，是区分胰岛素瘤与MEN1患者中存在的其他P-NENs的一个有价值工具。因此，GLP-1R成像可指导成功的手术干预。

三、选择性动脉钙刺激和静脉采血

当胰岛素瘤（选择性动脉钙注射[SACI]）或胃泌素瘤（选择性动脉钙或分泌素注射）等F-DP-NENs在断层成像中未检出时，可在特定患者中使用肝静脉导管插入术进行动脉钙刺激。然而，这种侵入性的技术只能进行将位置大致区域化，而不能严格定位激素过量。

横断面和功能成像作为DP-NENs诊断和随访方法的最低共识声明

DP-NENs的检测、大小检测、进展评估和转移性疾病的存在是管理MEN1患者以确定适当治疗策略的关键要素。在断层成像（CT、MRI）中，P-NENs是高血管病变。CT是应用于NENs定位的最广泛的成像方式。必须考虑CT的辐射暴露，尤其是当MEN1患者接受定期监测时。

应首选应用MRI，MRI在低辐射暴露的DP-NENs检测中取得了良好的结果。MRI和（如有）EUS应互补用于MEN1患者的检查。出于分期和临床管理目的，使用PETCT/PET-MRI靶向SSTRs的功能成像似乎增加了有价值的信息。

将GLP-1R成像与形态学断层成像（CT或MRI）相结合是鉴别MEN1患者中存在的胰岛素瘤与其他PNEN的一个有用工具。因此，GLP-1R成像可指导成功的手术干预。在随访方案方面，监测计划应侧重于确定DPNENs患者的病程。

筛查频率应根据生长速度进行单独调整。将胰腺动脉钙选择性刺激，并测定肝静脉流出物中的胰岛素或胃泌素，可能会对未检出的胰岛素瘤或胃泌素瘤进行区域化，但不能明确定位。

四、超声内镜检查/细针穿刺活检/CNB

与CT对P-NENs的敏感性为81%、阳性预测值为97%相比，EUS的敏感性和阳性预测值报告为100%，EUS上所见的最大病变与病理学之间存在密切相关性。然而，EUS经常高估了MEN1DP-NENs的大小，尤其是那些

之前在MEN1患者中进行的几项相对较小的研究表明，EUS是P-NENs早期成像的一种非常敏感的方法；并推荐EUS作为MEN1患者的首选胰腺成像技术，作为NF-P-NENs最敏感的成像方式，可检测小至2mm的病变。

然而，EUS受限于可用性、侵入性、耗时且依赖于操作者经验，尤其是对于需要进行完整胰腺检查的MEN1患者。EUS对胰尾的敏感性下降。此外，还检测到许多并无治疗后果的小NF-P-NENs，需要随访，并可能导致心理负担。

EUS被认为优于CT或MRI胰腺病变检测。然而，MRI和EUS检查漏诊的临床相关的>20mm的NF-P-NENs相似。因此，得出结论：为确保最大的灵敏度，EUS和MRI均可交替用于检测病变，应尽早使用，且如果合并使用，这2种方式可减轻侵入性EUS的负担。由于检测转移性疾病的能力有限，EUS应始终与SRS联用，这是检测转移灶的最可靠方法。关于是否及何时进行EUS细针穿刺活检（FNAB）以确认MEN1患者的可疑诊断和P-NENs分级，当前文献中没有精确的建议。

关于内超声/FNAB作为DP-NENs诊断和随访方法的最低共识声明

在所有可用的诊断成像模式中，EUS是DP-NENs诊断的最敏感方法，如果有专业EUS可用（LE：2b，GR：C），则应将其作为首选检验方法。EUS是一种侵入性且未广泛应用的技术，因此，MRI是一种合适的替代方法。由于EUS在转移性疾病方面的检测能力有限，因此也应采用核成像技术（SRS），这是检测转移的最可靠方法（LE：4，GR：C）。EUS-FNAB检查不应常规进行，应保留用于确定的适应症或存在诊断不确定性的病例（LE：5，GR：D）。建议使用EUS监测系统评估肿瘤直径变化并评估新出现的病变（LE：4，GR：D）。

手术适应证

1.大小是问题吗？

目前关于NF-DP-NENs手术切除的建议是基于肿瘤大小，因为较大肿瘤患者的转移率较高。以前的指南建议考虑手术切除大小大于10mm的NF-P-NENs，类似于所报道的Uppsala组、Marburg组，以及日本的MEN协作组。美国国家综合癌症网络建议对大小大于10–20mm的肿瘤以及在6–12个月内生长速度较快的肿瘤进行手术切除。

目前有几种不同的建议用于治疗小NF-DP-NENs的MEN1患者。在对法国肿瘤内分泌学研究小组（GTE）数据库的回顾性分析中，Triponez等表明小（

20mm的DP-NENs，以防止转移并提高生存率，无论其相关分泌情况如何（LE：2b）。

关于F-DP-NENs，对位于十二指肠的非转移性胃泌素瘤的治疗是手术切除，因为已观察到肿瘤即使大于20mm的患者的疾病相关生存率在手术后有所改善（LE：3）。大多数胃泌素瘤为多发性，发生在十二指肠内，大多数中心进行非手术治疗，除非NENs（怀疑为胃泌素生成）为胰腺和/或大于20mm，在这种情况下，建议进行手术。胃泌素瘤的预后与肿瘤大小和存在肝转移有关。如果生化诊断明确且不存在远处转移，一些组建议采用更积极的方法，以防止转移扩散（LE：3）。无论大小，均建议切除胰岛素瘤、VIP瘤和胰高血糖素瘤。

关于大小作为DP-NENs手术指征的最小共识声明

DP-NENs进展的风险与大小有关（LE：4）。对于小于20mm的NF-DP-NENs，在无侵袭性家族史或通过影像学或转移活检记录的恶性肿瘤体征的情况下，可进行保守随访。MEN1内大于20mm的NF-DP-NENs应通过手术切除。大多数胃泌素瘤为多发性，发生在十二指肠内，且大多数中心进行非手术治疗，除非NENs（怀疑为胃泌素生成）为胰腺部位的和/或大于20mm。无论大小，建议对胰岛素瘤、VIP瘤和胰高血糖素瘤进行手术。

2.组织学是问题吗？

MEN1患者的DP-NENs由多个克隆无关的肿瘤发展而来。而从宏观上看，已有描述平均为5个DP-NENs，在接受手术的患者中，由于疾病的多样性，显微镜下可检测到的肿瘤数量要高得多。这些肿瘤中的某个亚群能够生长到可检测的大小，并具有临床相关性。

目前，对潜在机制的理解还不足以预测哪些肿瘤会进展。这种进展涉及继发性突变，例如肿瘤亚群中死亡结构域相关蛋白基因/α地中海贫血/精神发育迟滞综合征的继发性突变。在MEN1，这些突变已显示仅发生于罕见的MEN1相关DP-NENs>30mm。

大于20mm的NENs比较小的P-NENs有更多的染色体畸变。涉及的机制可能包括表观遗传变化。除大小外，第二个预后因素是通过增殖（Ki-67）或有丝分裂指数评估的分级。肿瘤大小≥20mm似乎与侵袭性更强的MEN-1相关胰腺疾病相关，分级为G2的P-NENs应接受手术治疗，无论其大小如何。

在一些文献中，“神经内分泌肿物（neuroendocrineneoplasm）”一词被用作“神经内分泌肿瘤（neuroendocrinetumors）”的同义词。2018年，WHO公布所有NENs的统一分类框架。新分类的关键特征是区分“高分化”神经内分泌肿瘤（NETs）和“低分化”神经内分泌癌（NECs），因为两者具有共同的神经内分泌标志物表达。根据有丝分裂计数和/或Ki-67标记指数和/或坏死的存在，NENs可分为NETG1（低级别）、NETG2（中级）或NETG3（高级）。根据定义，NECs被视为“高级”。

关于组织学作为DP-NENs手术适应症的最低共识声明

DP-NENs进展的风险与增殖（分级）有关（LE：4-5）。当DP-NENs达到大小界限值（20mm，主要肿瘤）时，可能建议获取这些肿瘤的组织标本，以选择有高度增殖NENs风险且可能需要早期手术干预以防止侵袭性生长、局部和远处转移的患者。分级为G2的DP-NENs可能应接受早期手术，无论其大小如何。

3.遗传学（基因）是问题吗？

最近的三项研究表明，P-NENs的肿瘤侵袭性可能与menin与功能伙伴（JunD原癌基因/JunD和检查点抑制因子1/CHES1）丧失相互作用有关，也可能与外显子2的突变有关。一方面，在一项针对806名患者的队列研究中，影响JunD相互作用结构域的突变似乎与继发于MEN1瘤的较高死亡风险相关（LE：2b）。另一方面，在67例患者的系列研究中确定了MEN1突变影响CHES1相互作用menin结构域的患者中侵袭性P-NENs的较高风险（LE：3）。

最近只有1篇文献在MEN1中建立了基因型-表型相关性。当外显子2存在突变时，在一病例系列188例MEN1患者中发现DP-NENs患病率增加（LE：2b）。此研究描述20-40岁患者中发现外显子2突变时转移风险增加2倍，因为已知JunD结构域部分包含在外显子2中（LE：2b）。对于外显子2突变的患者，这些研究者建议将DP-NEN切除的推荐大小降低至≥15mm；然而，也建议从其他独立研究中获得确认。

当适应证有疑问时，两种与侵袭性DP-NENs相关的特异性突变可能会影响胰腺手术切除的最终决策。已报告了特定家族中恶性P-NENs外显率高的侵袭性表型（LE：4；LE：4）。这些报告中分析的两个家族都携带种系突变，menin功能完全丧失。属于这种类型的家系是最终外科决策过程中的一个合理的附加因素。在确定关于该主题的推荐之前，需要进一步的国际合作研究，但可能的基因型-表型相关性的适应症是有希望的。

遗传学作为DP-NENs手术适应症的最小共识声明

DP-NENs进展的风险似乎与遗传因素有关（LE：5）。仍无明确证据表明MEN1中DP-NENs存在基因型-表型相关性。

外科治疗——手术策略

F-和NF-DP-NENs的手术需要以患者为中心的多学科方法。只要排除弥漫性不可切除的转移性疾病，一般推荐手术切除F-DP-NENs。NF-DP-NENs初始手术的目的是保护患者的生活质量，防止疾病进一步进展或传播，并在任何后续胰腺干预前提供尽可能长的时间（LE：3，GR：B）。

1.胃泌素瘤（MEN1-ZES）

MEN1胃泌素瘤（激怒性ZES）是最常见的F-DP-NEN（30%）。MEN1中的胃泌素瘤起源于十二指肠。因此，所有MEN1-ZES患者均有十二指肠胃泌素瘤（LE：2b）。p-NENs（可能存在于MEN1胃泌素瘤之外）在NF-NENs中占大多数。无论大小，大多数胃泌素瘤表现出恶性生物学行为。

MEN1胃泌素瘤的治疗，无论是PPI药物治疗还是手术治疗，都是一个极具争议的问题。至少70%-80%的MEN1胃泌素瘤在诊断时已被证明为恶性，并显示淋巴结和/或肝转移，但原发性D-NEN可能是小至1-2mm大小的小胃泌素瘤（LE：2b）。最近的专家指南建议对大多数患者使用PPI进行医疗管理，因为病程相当轻微，即使没有手术。根据已发表的文献，MEN1-ZES被认为是一种手术无法治愈的疾病（LE：3b）。

在MEN1-ZES，对适应症和手术时机尚未达成共识。大多数小组仅在肿瘤大小达到20–30mm时才建议采用手术方法，因为肝转移的风险随后会显著增加。有几个小组建议，如果影像学显示胰腺病变大小>20～30mm，对MEN1-ZES进行手术。在MEN1-ZES中，此类可成像“胰腺肿瘤”（>20mm）的正确解释必须与NF-P-NENs相关，而与胃泌素瘤无关。尽管如此，在MEN1-ZES中存在>20mm的可成像胰腺病变，尽管很可能无功能，但可能是指示手术的有用替代参数，基于该设置中10年时高达100%的良好长期生存率（LE：2b）。

同样，对于MEN1-ZES手术的类型和范围也没有共识。大多数专家认为，除D-胃泌素瘤外，NF-P-NENs应在技术可行的情况下摘除，或通过正式胰腺切除（均伴有系统性淋巴结切除）进行切除。应尽可能避免将全（十二指肠）胰腺切除术（TP）作为MEN1-ZES的初始手术，因为由此产生的“脆性”糖尿病（不稳定型糖尿病）会显著降低患者的生活质量，并与长期存活期间的严重发病率相关。如果技术上可行，且从肿瘤学角度看是合理的，则应避免进行完整胰腺切除术。任何类型的MEN1-ZESDP切除都应仅由经验丰富的胰腺（内分泌）外科医生进行。

约24%的MEN1-ZES患者发展为侵袭性病程伴远处转移，导致死亡（LE：2a）。到目前为止，还没有确定可靠的标志物或参数来指征MEN1-ZES的侵袭性病程。MEN1-ZES患者生存的最重要决定因素是肝转移瘤的存在或发展。目前，MEN1-ZES没有足够的数据明确确定应在哪个患者中进行肝转移瘤细胞减灭术。甲状旁腺功能亢进相关的高钙血症可能增加胃酸分泌，在治疗MEN1-ZES之前应纠正甲状旁腺功能亢进。

胃泌素瘤（MEN1-ZES）手术策略的最小共识声明

对手术适应症没有共识，因为没有参数显示病程具有侵袭性，即使未进行手术，约75%的患者的长期生存率也很好。

在出现生化ZES证据时进行胰十二指肠切除术（PPD）时，即使无阳性影像，治愈的可能性也较高，应与患者讨论其获益和风险。一致认为，任何手术都应包括通过十二指肠切开术探查十二指肠，甚至切除十二指肠并联合系统性淋巴结清扫术，以提供治愈高胃泌素血症的机会并降低远处转移疾病的风险。

基于非常有限的数据，建议在MEN1-ZES再次探查的适应症时应谨慎考虑，尤其是因为通过药物治疗可以很好地控制症状，且无远处转移的长期生存率极佳。应根据术前发现、既往DP切除、患者病史（如年龄和已有胰岛素依赖型糖尿病）以及患者的偏好对手术程序进行个体化。如果至少90%或所有可识别的肿瘤负荷可安全移除，则可考虑对局限于肝脏的晚期疾病的MEN1-ZES患者进行手术。建议在治疗MEN1-ZES之前先治疗甲状旁腺功能亢进。

2.胰岛素瘤

MEN1胰岛素瘤是第二常见的F-DP-NEN（15%）。胰岛素瘤的靶器官是胰腺。胰岛素瘤（引起低血糖综合征的内源性[器质性]高胰岛素血症）分布于整个胰腺。胰岛素瘤的大小从数毫米到数厘米不等。在高达30%的MEN1患者中发现了多发性胰岛素瘤。由于缺乏有效的替代医学治疗，通常提倡手术适应症。大多数（>90%）表现出良性生物学行为。

胰岛素瘤在多个DP-NENs内的精确定位似乎有助于计划个体化手术（组织保留）方法。有时很难通过术前或术中成像技术（EUS/CT/磁共振断层扫描/PET-CT或PET-MRI）或通过“区域化”方法（SACI）将胰岛素瘤与其他额外存在的P-NENs区分开。将P-NEN归类为胰岛素瘤的可能性在理论上必须委托给特定的诊断技术。EUS引导的FNB可能是一个合理的方法来定位胰岛素瘤，但迄今为止很少被采用。

最近发现，通过68Ga-exendin-4PET/CT进行的GLP-1R成像可在几乎所有受MEN1胰岛素瘤影响的患者中正确定位胰岛素瘤。尽管GLP-1RPET-CT有望选择性检测胰岛素瘤，但目前需要更多的经验来验证这种新的成像技术在大量MEN1患者中的有效性。应用SACI（选择性动脉钙刺激）试验，胰岛素瘤不能明确地“定位”在胰腺中，但小的NENs可在胰腺中“区域化”，通过肝静脉取样胰岛素，将胰岛素分泌病变定位在胰腺主动脉中SACI之后的右或左胰腺区域。

由于缺乏前瞻性对照研究，手术类型的选择不确定。根据疑似胰岛素瘤的位置和大小，建议采用个体化方法。对于孤立性肿瘤或除少数其他小DP-NENs（≤5mm）外的1个优势肿瘤（>10mm），建议与优势肿瘤一起进行胰腺剜除或节段性切除，其优点是避免术后并发症和长期负面结局，如糖尿病、持续性器质性高胰岛素血症，或低血糖复发（LE：4）。

在特定的胰腺（体部或）尾部胰岛素瘤患者中，建议行远端胰腺切除术，同时伴/不伴摘除胰头中的其他NENs（Thompson手术）。很少采用保留幽门或不保留幽门的PPD，可能适用于累及胰头大部分的大胰岛素瘤患者，且位于靠近主胰管的胰腺组织深处的1个或多个肿瘤的大小与PPD无关。

3.罕见F-DP-NENs

不到3%的P-NENs秘密VIP（VIPoma）、胰高血糖素（胰高血糖素瘤）或生长抑素（生长抑素瘤）。除生长抑素瘤外，所有这些NENs均发生于胰腺，生长抑素瘤也可能位于十二指肠或第一空肠袢。如果肿瘤大小超过30mm，通常会记录到内脏转移（肝内患病率最高），并且可能是大约一半受影响患者的死亡原因。10年生存率接近50%-60%。

即使是在晚期，也建议进行手术。手术探查必须旨在对原发性肿瘤及其最终转移灶进行根治性切除。胰腺切除的类型与肿瘤的定位有关。PPD和远端胰腺切除都是必需的，TP通常可以省略。广泛淋巴结切除术是有用的，特别是对于生长抑素瘤和胰高血糖素瘤，这两种肿瘤有淋巴结扩散的倾向。可能需要手术切除肝转移瘤（LE：4）。

胰岛素瘤（器质性高胰岛素血症）/罕见F-DP-NENs手术策略的最低共识声明

由于缺乏有效的药物治疗，一般建议手术治疗胰岛素瘤。根据疑似胰岛素瘤的位置和大小，建议采用个体化治疗方法，这种方法治愈高胰岛素血症的可能性较高，且能高速保留胰腺的外分泌和内分泌功能。对于孤立性肿瘤或除一些其他小DP-NENs（≤5mm）之外的1个优势肿瘤（>10mm），只要技术上可行，就建议摘除或节段性胰腺切除伴优势肿瘤。位于胰尾，特别是主胰管附近的较大胰岛素瘤，应通过远端胰腺切除进行治疗，以减少并发症（如胰瘘）并保护脾脏。建议摘除胰头中的其他NENs。VIPoma、胰高血糖素瘤和生长抑素瘤需手术治疗，即使只能进行肿瘤减灭术。

4.NF-DP-NENs

NF-DP-NEN治疗的重点目前是预防或延缓恶性肿瘤引起的死亡，在疾病风险与复杂胰腺手术的影响之间取得平衡。手术治疗无症状NF-DP-NENs的适应症取决于初始大小、影像学表现（侵袭、局部和/或远处转移的体征）以及随访期间交界性大小肿瘤的进一步生长速度。由于MEN1是一种影响神经内分泌胰腺的遗传性疾病，因此除非切除整个腺体，否则DP-NENs始终可能复发。

过去20年中，一个重要的争论领域是确定NF-DP-NENs恶性行为的触发因素，以及随后的手术干预。初始胰腺手术应根据患者的临床情况、胰腺内的疾病部位和NEN的生物学特征进行定制。手术目的应是切除胰腺和十二指肠中所有可证实的肿瘤，同时保留胰腺实质，以维持正常的胰腺内分泌功能。

外科手术在给定的时间和范围之间取得平衡，DP-NEN综合征的并发症风险和生命风险是复杂的，作为治疗建议依据的结果数据有限。目前的手术适应症是NF-DP-NENs>20mm或那些

在一项对文献的系统回顾和探索性荟萃分析中，肿瘤剜除术的生存率与大胰腺切除术相似。然而，前者与术后内分泌功能不全风险较低和复发风险较高相关，而与再次手术无关。无论如何，这些数据报告中确定的显著异质性需要进行大规模、多中心、前瞻性和长期随访的比较研究，以确定对MEN1相关NF-DP-NENs的初始手术干预是摘除还是切除。现有数据表明，前者可能是更好的选择，在这种情况下可以安全地进行。

关于（无症状）NF-DP-NENs手术策略的最低共识声明

在MEN1，NF-DP-NENs手术适用于肿瘤大小>20mm或肿瘤进展处于监测范围内的患者（LE：3；GR：B）。在给定外科手术的时间和范围之间取得平衡，伴随的并发症风险和P-NENs的生命风险是复杂的，作为治疗建议依据的结果数据有限。初始胰腺手术应根据胰腺内的疾病部位和患者的临床情况进行定制。初次手术的目的是保护患者的生活质量，防止疾病进一步进展或传播，并在任何后续胰腺介入手术（LE：3，GR：B）之前提供尽可能长的时间。

5.腹腔镜/机器人手术技术

内镜手术可安全进行，并可使患者从成功的微创手术中获得潜在益处（LE：2b）[144-146],如果手术的根治范围（原发肿瘤、淋巴结；有/无脾切除术）与进行开放手术或选择具有姑息意图的患者相同，则可以应用。。

腹腔镜下剜除术和/或保脾DP切除术可用于胰岛素瘤和NF-DP-NENs≤20mm，是首选治疗方法。在这种情况下，不建议进行扩大淋巴结清扫，因为总体恶性潜能较低。在所有F-DP-NENs和>20mm的恶性可能性较高的NF-DP-NENs中，或在确诊为恶性肿瘤时，必须进行肿瘤学上适当的淋巴结清扫。在有经验者手里，这个手术可以在腹腔镜下进行。

在诊断时，约80%多发于十二指肠的MEN1胃泌素瘤存在淋巴结转移，因此有必要进行淋巴结切除术，并经常出现伴随的P-NENs，这也需要治疗。任何类型的内镜黏膜切除术或不进行淋巴结清扫的切除术在肿瘤学上似乎都不充分。只有当胃泌素瘤术前已很好地定位于十二指肠前壁时，才能行腹腔镜入路（LE：4），并且外科医生熟悉腹腔镜胰周淋巴结切除术的技巧。

在存在潜在的多发性胰岛素瘤或多发性NF-DP-NENs的情况下，大多数内分泌外科医生赞成在开放性手术中对整个腺体进行扩大探查。然而，在内镜手术方面经验丰富的外科医生可将腹腔镜方法应用于特定患者。术中EUS经验是必要的，以更好地定位胰腺组织内的NEN。

总体而言，内镜手术（无论机器人与否）治疗MEN1DP-NENs的可用证据非常有限。仅有以“专家意见”形式发表的“病例报告”，没有明确的批评性评价（LE：5；GR：D）。腹腔镜和机器人PPD切除可能可行且安全（LE：3），但它们在技术上要求很高。

关于腹腔镜/机器人手术技术的最低共识声明

腹腔镜下剜除术和/或保脾DP切除术（有/无机器人辅助）可应用于胰岛素瘤和NF-DP-NENs≤20mm，且在技术上可行，是当前的首选手术。在所有具有较高恶性潜能的FDP-NENs和>20mm的NF-DP-NENs中，或在确诊为恶性肿瘤时，必须进行肿瘤学上适当的淋巴结清扫。在有经验者手中，这个操作可以进行腹腔镜。不应行腹腔镜下扩大淋巴结清扫术的十二指肠胃泌素瘤内镜下局部切除术。对于MEN1，不能给出腹腔镜手术的最终建议。

6.晚期局部和远端疾病

对于局部晚期疾病或不可切除肝转移的MEN1患者，姑息性胰腺手术的适应症、时机和类型没有明确的建议。应始终在多学科团队内讨论姑息性局部和远端手术的适应症，考虑所有治疗（替代）方案，并应推荐用于非手术治疗难治的肿瘤。患者可从局部淋巴结和远处转移根治性切除中获益。

即使存在播散性肝转移，原发性MEN1患者手术切除后仍有可能获得预后益处。应在低并发症和高容量转诊中心进行手术。

如果至少90%或所有可识别的肿瘤负荷可安全移除，则可建议对仅局限于肝脏的晚期局部或远处疾病F-和NF-DP-NENs进行姑息性手术。80%的患者中，MEN1患者的肝转移瘤为双叶型。在手术切除肝转移瘤的情况下，实现肝R0切除的概率较低（约10%）。

关于晚期局部和远端疾病F-和NF-DP-NENs手术的最小共识声明

应始终在多学科团队内讨论姑息性局部和远端手术的适应症，考虑所有治疗（替代）方案，并应推荐用于非手术治疗难治的肿瘤。

对于具有不可切除肝转移的F-和NF-DP-NENs，可在无肝外转移和腹膜扩散的高分化（G1）或中分化（G2）肿瘤的选定病例中进行局部根治性手术，以减少局部肿瘤负担（LE：3；GR：B）。

对于可局部切除的F-DP-NENs和不可切除的肝转移患者，细胞减灭（减瘤）手术的潜在益处是缓解激素过多的症状，将疾病限制在肝脏，并预防危及生命和梗阻性并发症，如出血、急性胰腺炎、黄疸或肠阻塞（LE：3；GR：B）。

对于患有G1病或G2F-和NF-P-NENs、可切除肝转移瘤且无肝外转移瘤的患者，应将肝切除视为主要治疗方法。

自然病程——保守治疗

未治疗NF-DP-NENs的自然病程（无症状）和治疗DP-NENs的随访方案。

除胸腺NENs外，转移性DP-NENs是MEN1患者最重要的疾病相关死亡原因。因此，随后的随访检查是必要的，以防止疾病进展。F-和NF-DP-NENs的高患病率和可变恶性潜能降低患者预期寿命，因此需要一致的随访方案。管理决策应由多学科团队做出，MEN1患者应由专家单独跟进。

由于遗传背景，F-和NF-DP-NENs可能复发、生长和转移。在MEN1相关NF-DP-NENs的随访和临床决策中，最重要的预后因素是肿瘤大小、分级（有丝分裂计数/Ki-67指数）和年增长率。根据记录NF-DP-NENs总体惰性的可用证据，尤其是在NENs

在一项荷兰队列研究中，>80%的DP-NENs为WHO1级，16%为WHO2级，只有一例肿瘤为WHO3级NEN肿瘤。2级NF-DP-NENs应被视为高风险。大（>20mm）NF-DP-NENs中Ki-67指数/有丝分裂计数高与预后不良相关。基于Ki-67的WHO分级未发现这种关联。无论大多数DP-NENs的无痛病程如何，15%-19%的NF-DP-NENs患者发生肝转移。肝转移的存在是与MEN1相关DP-NENs患者总生存期相关的最重要的预后因素。

无肝转移患者从诊断DP-NENs开始，5年和10年生存率分别为95%和86%，而有肝转移的患者为65%和50%。尚未确定NF-DP-NENs的最佳放射学随访。EUS在检测新的NF-DP-NENs时敏感性最高。EUS和核磁共振成像的联合策略似乎是最有价值的。然而，MRI似乎对随访具有成本效益，可单独用于患者监测。如果在随访期间诊断出NF-DP-NENs以识别转移，则可增加功能成像（例如使用68Ga奥曲肽/octreotate DOTAPET-CT）。

即使联合测定，肿瘤标志物PP、CgA和胰高血糖素也无助于MEN1DP-NEN筛查和随访计划。然而，似乎合理的是，在DP-NEN诊断后，这些标志物可用于随访，作为检测肿瘤负荷或生化活性增加的替代物（LE：5）。

关于未经治疗的NF-DP-NENs（无症状）自然病程和经治疗的DP-NENs随访方案的共识声明

后续管理应个性化并基于各种专家意见。初始肿瘤大小、分级（有丝分裂计数/Ki-67指数）和年增长率会影响随访策略。年增长率在每年0.1-1.32毫米之间。大（>20mm）NF-dpnNENs中Ki-67指数/有丝分裂计数高与预后不良相关。

到目前为止，还没有针对MEN1患者的研究关注肿瘤标志物PP、CgA和胰高血糖素在已知肿瘤随访中的有效性。关于各种生化和放射学随访试验的价值存在争议。尚未就最佳影像学或EUS筛查达成共识。

基于小（

治疗方案选择

1.F-DP-NENs

治疗性手术始终是首选的初始治疗，理论上可能解决切除给定F-DP-NEN过程中涉及的激素过量问题。为稳定激素过量，手术前有时需要针对功能性肿瘤进行药物治疗和治疗，以防止激素相关并发症。同样，在局部手术后持续或复发性激素过多的患者以及有功能性（不可切除的）远处转移的患者中也需要这种治疗（LE：2b）。

2.胃泌素瘤与ZES

在MEN1-ZES患者中，诊断时几乎普遍存在胃酸分泌过多，而更早的研究表明，如果这种高分泌得不到控制，并发症发生率和死亡率会非常高。在开发在ZES有效的胃酸抗分泌药物之前，MEN1患者的主要死亡原因是胃酸分泌过多状态的并发症，而不是肿瘤本身的恶性性质。延迟手术切除后，激素过量状态可能仍是一个问题，因为MEN1-ZES患者很少治愈。

可选择用于控制胃酸分泌过多的药物为PPI（如奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑、埃索美拉唑和雷贝拉唑）（LE：2a）。SAs还被用于通过降低循环胃泌素水平来控制酸分泌。尽管PPI是症状控制的一线选择，但也可以通过添加SAs进行补充。

3.胰岛素瘤

二氮嗪是一种非利尿剂噻嗪类似物，对胰岛素瘤有强效降糖作用。在术前患有胰岛素瘤的MEN1患者中，低血糖也可通过频繁进食来控制。有时，建议使用长效SAs（兰瑞肽或奥曲肽）。

4.胰高血糖素瘤、VIP瘤和生长抑素瘤

在其他F-DP-NENs（如胰高血糖素瘤、VIP瘤和生长抑素瘤）中，在针对F-DP-NENs的任何其他治疗之前，需要紧急管理有时与严重电解质转换相关的分泌过多状态（LE：2b）。对于这些罕见的F-DP-NENs，急性和长期控制分泌过多状态的首选药物是不可切除的VIP瘤、胰高血糖素瘤患者和少数临床特殊的生长抑素瘤患者的长效SAs71。

原发性甲状旁腺功能亢进症的高钙血症有时使药物治疗难以控制激素过量状态，尤其是在MEN1-ZES患者中。如果无法进行甲状旁腺手术，甲状旁腺功能亢进的药物治疗应包括给予钙敏感受体激动剂，如西那卡塞。

F-DP-NENs保守（药物）治疗方案最小共识声明

MEN1F-DP-NENs患者激素过量状态的药物治疗与推荐给散发F-DP-NENs患者的治疗相似。抗分泌药物需求可能会随时间变化，建议ZES患者每6-12个月检查一次酸分泌控制情况。二氮嗪的起始剂量应为3–8mg/kg/天，分为3或4次每日剂量。如果无效，可将该类似物增加至最大日剂量15mg/kg。

由于SAs还会降低胰高血糖素和生长激素的分泌，因此给药可能会偶尔加重低血糖，患者应在出院前得到很好的控制。因此，在F-DP-NENs伴未治愈的甲状旁腺功能亢进患者中，应考虑首先纠正甲状旁腺功能亢进，特别是在高分泌状态的药物控制有困难的情况下。

5.小（≤20mm）NF-（G1/G2）DP-NENs中的SA治疗

尽管多项研究表明NF-DP-NENs≤20mm可降低肿瘤学风险，且接受积极监测的患者的无进展生存期可能与接受手术的患者相同，对不可预测的肿瘤进展或远处转移发展的担忧会影响患者及其转诊医生，而不仅仅是在积极监测之后。在监测期间，MEN1DP-NENs的SAs经验仅限于新DP-NENs发生、肿瘤生长以及淋巴结和/或远处转移的进展，因此无法给出最终建议。

Faggiano等在一项前瞻性初步研究中评估了SA兰瑞肽（LAN组）的疗效，该研究比较了LAN组和积极监测组中未接受任何治疗的患者（AS组）。LAN组中，一患者有客观的肿瘤反应，大多数患者病情稳定，少数患者肿瘤进展。在AS组中，记录了大多数受试者的NEN进展。

生物治疗–靶向治疗–放射治疗–肝靶向治疗

与MEN1相关的局部晚期和/或转移因而不可切除/不可治愈的F-和NF-DP-NENs的治疗包括生物治疗（如SAs、受体抑制剂和单克隆抗体）、化疗和放射治疗。然而，缺乏针对更多DP-NENs型MEN1患者的临床试验，而代之以揭示这些治疗方案疗效的各种病例报告。

1.高级别F-DP-NENs

已发现长效SAs可控制许多“恶性”胰岛素瘤的低血糖症。依维莫司最近已证明在控制对其他疗法难治的转移性胰岛素瘤患者的低血糖症方面具有显著疗效。

在胰高血糖素瘤中，链脲佐菌素＋5氟尿嘧啶（5-FU）/阿霉素或替莫唑胺±卡培他滨的细胞毒性治疗是依维莫司和舒尼替尼的有效替代治疗。此类肿瘤对使用镥-177（177Lu）-DOTATATE和钇-90（90Y）-1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7，10-四乙酸-Tyr3-奥曲肽（DOTATOC）的肽放射性受体疗法（PRRT）也敏感。依维莫司在治疗VIPoma时，也可通过降低循环VIP水平，有效控制与VIP生成相关的临床症状。最后，PRRT可以应用于这些患者，具有临床获益。生长抑素瘤的药物治疗包括与NF-DP-NENs相同类型的治疗。

2.高级别NF-DP-NENs

转移性NF-DP-NENs通常使用细胞毒性药物链脲佐菌素（加5-FU或阿霉素或替莫唑胺加卡培他滨）进行一线治疗。由于许多国家在获取链脲佐菌素方面存在问题，越来越多的患者开始将依维莫司或舒尼替尼作为一线药物使用。

使用基于SA的放射性肽（如177Lu和90Y）进行的放射性治疗已在患有恶性F-DP-NENs（胃泌素瘤和胰岛素瘤）和NF-DP-NENs的患者中取得了显著疗效。PRRT放射治疗在各种DP-NENs患者中产生了显著的临床益处，因此代表了依维莫司和舒尼替尼的有效替代方法。到目前为止，除了4例病例报告外，在将PRRT用于晚期MEN1F-和NF-DP-NENs作为一线治疗方面几乎没有经验。

在这些患者中，观察到良好的PRRT姑息性反应，无任何重大血液学或肾脏毒性。然而，当PRRT前瞻性随机试验DP-NENs的数据可用时，需要在晚期F-和NF-DP-NENs（也在MEN1）中确定靶向药物和/或化疗和/或PRRT的最佳顺序。最近的临床前研究发现了治疗MEN1相关NENs的潜在新的靶向治疗方案，如表观遗传调节剂、Wnt途径靶向β-catenin拮抗剂、Ras信号调节剂、Akt/mTOR信号调节剂、新型SSTR类似物、抗血管生成药物和MEN1基因替代治疗。

3.DP-NECs（G3）

在一项荷兰队列研究中，MEN1约有1%的DP-NENs分级为G3（=NEC）。最近总结了关于DP-NENs的重要建议，并遵循了适用于散在DP-NECs的概念。对于NECs，指南通常总结，全身化疗适用于晚期无法手术的疾病，前提是给定患者具有足够的器官功能和能力。

小NF-DP-NENs、局部晚期F-和NF-DP-NENs以及DP-NECs的保守治疗方案最小共识声明

在MEN1相关P-NENs

目前，依维莫司和舒尼替尼可被视为晚期NF-DP-NENs的一线治疗药物，与链脲佐菌素加5-FU或阿霉素和/或替莫唑胺加/减卡培他滨等细胞毒性治疗药物竞争。

在药物治疗失败后，建议使用含SA的PRRT制剂，如177Lu-DOTATATE和90Y-DOTATOC。到目前为止，PRRT作为晚期F-和NF-DP-NENs一线治疗的价值似乎是有希望的。DP-NECs是一个医疗领域。

建议将顺铂和依托泊苷联合用药或用卡铂替代顺铂或伊立替康（irinotecan）替代依托泊苷（etoposide）作为一线治疗方案。

药物治疗选择

妊娠和MEN1同时发生的情况非常罕见。仅有4例女性中的3例有粗略病例报告，包括怀孕前或怀孕期间MEN1患有胃泌素瘤或NF-P-NENs。考虑到DP-NENs的功能、分级和分期，所有患者的妊娠和分娩后时间均顺利。它们影响必要的诊断随访间隔时间的顺序，以及治疗方法、类型和时间。

应与患者及其家人讨论支持和反对怀孕的论点。由于其罕见性，目前尚无指南用于指导患有遗传确认的MEN1的年轻女性如何计划怀孕，以及在计划外怀孕时，如何遵循NENs和怀孕规定。

应开发一种个体化、多学科方法，包括妇科医生和新生儿医生以及医学肿瘤学家、内分泌一声、外科医生和麻醉师。此外，做出妊娠决定时应考虑患者的家庭，并考虑一系列法律、伦理、宗教、个人和情感因素。

关于F-和NF-DP-NENsMEN1和妊娠的最低共识声明

妊娠并不改变胃泌素瘤和胰岛素瘤的诊断和治疗。

胃泌素瘤的症状可通过应用胃抗分泌药物（处方为H2受体拮抗剂或PPI）进行有效控制。H2受体拮抗剂是优选的保守治疗。理想情况下，如果没有其他治疗方案，且利大于弊，PPI应限于明确定义的适应症。使用PPI显示先天性畸形的风险增加。妊娠期胰岛素瘤引起的血糖失控可能导致胎儿死亡。通过增加食物摄入维持和监测合理的血糖水平（如经常服用）可避免并发症。

如果保守治疗失败，二氮嗪是第一线药物。手术治疗局限性胰岛素瘤仍然是唯一的可能治愈的方法。如果保守治疗失败，应计划在妊娠28周后或分娩后进行。

没有明确证据表明功能性会在“手术治愈”的F-DP-NENs中复发。对于无症状、局限性NENs≤20mm的患者，没有反对妊娠的论据，因为没有证据表明DP-NENs在妊娠期间进展。支持团队的医生通常应建议患有转移疾病且需要持续治疗的妇女避孕。

肝靶向治疗以及使用放射性药物或化疗药物的PRRT治疗和使用依维莫司和舒尼替尼等靶向药物的全身治疗可能会导致畸形，并增加胎儿死亡的风险。