王绮夏 医学界消化肝病频道

2020年3月4日，中国人民解放军总医院第五医学中心感染性疾病诊疗与研究中心王福生院士团队在《柳叶刀-胃肠病学和肝脏病学》（The Lancet Gastroenterology & Hepatology）上在线发表了一篇题为《COVID-19相关肝损伤：管理和挑战》（Liver injury in COVID-19: management and challenges）的述评文章。

重症COVID-19患者更易发生肝损伤

在这篇文章中，王院士团队结合了他们中心收治的56例新型冠状病毒感染（COVID-19）患者临床数据以及已发表的七篇COVID-19患者的病例研究（总共1572例）论文，来分析总结COVID-19相关肝损伤的临床特点和诊治思考[1]。

该项研究发现，COVID-19临床病例中约有2%～11%的患者存在肝脏基础疾病，而14%～53%的进展期患者，他们的血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）和天门冬氨酸氨基转移酶（AST）水平升高。重症COVID-19患者的肝功异常的发生率相对于轻症患者而言更为普遍。

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COVID-19相关肝损伤的幕后黑手：SARS-CoV-2病毒

每当一种致命性的新型病毒出现时，总会引发人们巨大的恐慌。从天花、西班牙流感、埃博拉出血热到2003年爆发的急性呼吸窘迫综合征（SARS），每一次病毒的入侵都给人类社会带来极其严重的后果。

新型冠状病毒与SARS的病原体（SARS-CoV病毒）同属于一个家族，故而又称严重急性呼吸综合征冠状病毒-2（SARS-CoV-2）。

新型冠状病毒的传播速度比包括SARS冠状病毒和MERS冠状病毒在内的任何其他乙型冠状病毒都要快，正是由于受疫情影响国家的数量持续增加，世界卫生组织（WHO）2月28 日宣布将新型冠状病毒感染性肺炎疫情全球风险级别由此前“高”提至最高级别“非常高”。

感染者发生肝功能损伤的直接原因可能是SARS-CoV-2感染了肝细胞所导致的。此外，约有2%～10%的COVID-19患者出现腹泻症状，其粪便和血液样本中可检测到SARS-CoV-2病毒的核酸[2]。

研究发现，血管紧张素转换酶2（ACE2）是SARS-CoV的细胞受体。目前认为ACE2受体是SARS-CoV-2感染人类并在宿主体内传播的关键成分。

已有学者报道ACE2在胆管上皮细胞中高表达（与肝细胞相比高出约20倍），提示SARS-CoV-2可能直接与ACE2阳性的胆管上皮细胞结合，致使患者的肝功能出现异常[3]。

同样地，SARS-CoV-2也可能与肠道中的ACE2受体相互作用，进一步损害结直肠黏膜屏障并增加炎症细胞因子的产生[4]，从而出现消化道症状（如：腹泻、呕吐等）。

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警惕药物性肝损伤

除了病毒直接作用导致肝损伤以外，患者肝功能异常也可能是个体化治疗方案中潜在药物相关肝损伤、免疫介导的肝脏炎症损伤以及病患本身存在的基础肝病（如：慢性病毒性肝炎、非酒精性脂肪性肝病、酒精性肝病以及自身免疫性肝病等）综合作用的结果，部分重症患者可能会进展至肝功能衰竭。

COVID-19患者的免疫系统功能异常（如：出现外周血淋巴细胞计数降低、CD4 T细胞计数降低、细胞因子风暴）可能与疾病严重程度及后续的死亡率密切相关。

其中，细胞因子风暴的临床表现主要包括：肝肿大、血清转氨酶和总胆红素水平升高，严重者甚至可出现血氨升高、肝性脑病等。

药物性肝损伤（DILI）治疗原则是立即停用可疑药物，并严密监测病情变化。需要注意的是，急性DILI患者亦可发展成慢性病程。约15%～20%的患者在发病6个月后仍存在肝功能生化指标异常，随访12个月后约8%～17%的患者肝功能生化指标未恢复正常水平。

有学者认为慢性DILI是DILI发生12个月后肝功能生化指标、影像学或者组织学仍存在异常，并且将慢性DILI分为三种情况：（1）急性期出现肝硬化后疾病无进展；（2）恢复缓慢但并未进展至肝硬化；（3）肝损伤持续活动。

根据2015年美国胃肠病学会推荐[5]成人患者急性肝衰竭早期可采用N-乙酰巯基治疗。一般而言，停药后肝细胞型DILI的ALT峰值在30-60天内下降幅度超过50%，胆汁淤积型DILI患者的碱性磷酸酶或总胆红素在180天内下降幅度超过50%，或者降至2倍正常上限内。

需要指出的是，免疫介导的DILI是药物依赖性的，即用药时疾病发作，停药后一般可自行缓解，并且不会复发，本质依然是DILI。

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免疫过激患者可能更易感染新型冠状病毒

在救治COVID-19患者的过程中，我们应当认识到：目前国际上并没有针对COVID-19的特效药物。治疗决策必须建立在循征医学基础上，个体化评估每一位患者药物治疗的获益与风险比。

一旦在救治过程中出现肝功能异常，应积极寻找可能的原因或者诱因，及时评估肝脏损伤程度。有高氨血症和肝功能不全的患者，优先选择或联合使用门冬氨酸鸟氨酸等药物保护肝细胞和防治肝性脑病。

值得一提的是，自身免疫性肝病（AILD）包括自身免疫性肝炎（AIH）、原发性胆汁性胆管炎（PBC）、原发性硬化性胆管炎（PSC）以及免疫球蛋白G4相关硬化性胆管炎（IgG4-SC）。该组疾病属于免疫功能紊乱性疾病，主要是免疫过激。经过或者正在接受免疫抑制剂治疗的部分患者免疫功能可能低于正常健康人群，容易被新型冠状病毒感染。

对于确诊为新型冠状病毒感染性肺炎的AILD患者，要兼顾到肝脏和肺炎两方面，应该特别注意以下几点：由于免疫抑制剂对患者的免疫功能有明显的抑制作用，与机会性感染尤其是病毒性感染关系密切。

因此，应立即停用原有的免疫抑制剂，可选择或继续以激素治疗。但为避免副作用，不建议超剂量和超疗程使用。

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病毒性肝炎患者需密切监测肝功能指标

病毒性肝炎是指由多种肝炎病毒引起的、以肝脏炎症和坏死病变为主的一组全身性传染病，其病原体主要包括甲、乙、丙、丁、戊型5种嗜肝性肝炎病毒。其中以慢性乙型肝炎（CHB）和慢性丙型肝炎（CHC）最为常见。

长期治疗过程中需密切监测患者的肝功能指标和影像学改变，病情变化时应及时调整治疗方案。疫情期间正在进行口服抗病毒药治疗的CHB、CHC患者，切勿擅自停药以免造成生化指标和/或病毒学指标的反弹，增加肝衰竭风险。

综上，一线临床医师接诊COVID-19患者时应注意仔细询问病史，明确患者是否合并肝脏基础疾病（如：CHB、CHC、非酒精性脂肪性肝病、酒精性肝病以及自身免疫性肝病等）。

重症COVID-19患者可能伴随包括肝功能障碍在内的全身多器官损伤，及时个体化分析肝损伤原因并做好严重程度评估以及合理用药可有助于降低不良预后的风险，对于整体诊治策略的制定具有非常重要的意义。

参考文献：

[1]Chao Zhang, Lei Shi, Fu-Sheng Wang. Liver injury in COVID-19: management and challenges. Lancet Gastroenterol Hepatol. March 4, 2020.https://doi.org/10.1016/S2468-1253（20）30057-1

[2]Yeo C, Kaushal S, Yeo D. Enteric involvement of coronaviruses: is faecal–oral transmission of SARS-CoV-2 possible? Lancet Gastroenterol Hepatol 2020; published online Feb 19. DOI:10.1016/S2468-1253(20)30048-0.

[3]Chai X, Hu L, Zhang Y, et al. Specific ACE2 expression in cholangiocytes may cause liver damage after 2019-nCoV infection. bioRxiv 2020; published online Feb 4. https://doi.org/10.1101/2020.02.03.931766 (preprint).

[4]Haoyan Chen, Baoqin Xuan, Yuqing Yan, Xiaoqiang Zhu, Chaoqin Shen, Gang Zhao, Linhua Ji, Danhua Xu, Hua Xiong, TaChung Yu, Xiaobo Li, Qiang Liu, Yingxuan Chen, Yun Cui, Jie Hong, Jing-Yuan Fang. Profiling ACE2 expression in colon tissue of healthy adults and colorectal cancer patients by single-cell transcriptome analysis. medRxiv 2020.02.15.20023457; doi:https://doi.org/10.1101/ 2020. 02.15.20023457

[5]Chalasani NP, Hayashi PH, Bonkovsky HL, Navarro VJ, Lee WM, Fontana RJ. ACG Clinical Guideline: the diagnosis and management of idiosyncratic drug-induced liver injury. Am J Gastroenterol 2014; 109(7): 950-66.

本文首发：医学界消化肝病频道

本文作者：王绮夏 上海交通大学医学院附属仁济医院

责任编辑：Mary

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原标题：《新冠病毒感染遇上肝损伤怎么办？这些临床建议请收好！》