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恶性肿瘤中异常的代谢和活性氧（ROS），驱动细胞过度增殖、诱导以多药耐药（MDR）为代表的治疗抗性问题。尽管ROS水平升高非常接近致死阈值，但抗性细胞对外源性氧化应激的反应和适应非常迅速。在细胞质中，线粒体谷胱甘肽过氧化物酶1（GPx 1）和磷脂氢过氧化物GPx（GPx 4）等调节剂可代谢/去除可溶性过氧化物，严重限制以慢速率、低剂量模式运行的常规ROS生成器的治疗敏化效果。基于金属有机框架(MOF) 配位环境/电子结构可调的碳化纳米酶，在ROS介导的肿瘤治疗领域潜力巨大。然而，肿瘤微环境有限的底物浓度、自由基的短寿命以及高温热解条件，引起MOF基纳米酶微孔结构的收缩和坍塌，大大削弱了催化界面的基元传递和氧化过程耦合。重庆大学张吉喜/蔡开勇团队开发了一种高效孔扩散调控耦合催化的ROS风暴治疗策略，其中，花状形貌的高穿透孔催化结构设计，可通过大幅增加活性位点和底物/产物传质的3D可及性来促进动力学上有利的氧化，进而实现快速高剂量氧化损伤、克服抗氧化/抗凋亡的同步防御，最终促进耐药肿瘤细胞的再敏化和高效治疗。

ROS风暴发生器制备及细胞再敏化和克服抗氧化/抗凋亡防御的治疗机制

在低配体/金属摩尔比的锌基沸石咪唑骨架(ZIF)的形成过程中，加入钴离子可以使MOF结构具备很高的类儿茶酚氧化酶活性，从而原位催化聚多巴胺(PDA)在MOF纳米片上的聚合和大量沉积，并导致交联纳米花中的微孔堵塞。高温（1000℃）处理过程中，多孔花瓣上聚合的PDA起到了保护性强化剂的作用，其碳化产物具有良好的支撑能力，增加了相互连接的多孔骨架的结构强度。PDA碳化产物与框架网络的融合、以及Zn蒸发的综合作用，赋予纳米酶大量重新开放的微孔和介孔(~8 nm)、高比表面积(914.7 m 2 g −1)、孔容(1.2 m 3 g −1)以及大量暴露的钴单原子(Co-N 4)/钴团簇活性位点。

Co原位催化PDA在多孔花瓣上的快速聚合及PDA保护碳化骨架

碳化后花状纳米酶的原子结构和组成分析

得到的高穿透孔催化结构，能有效增加传质耦合化学转换位点的三维可及性，增大易失活自由基产物与被氧化生物分子之间的碰撞频率。进而，纳米酶的钴单原子和钴团簇位点产生高类过氧化物酶、类氧化酶活性，其中，对H 2O 2展现出超低的pM水平的米氏常数、很高的催化效率K cat/K m（比HRP高6个数量级）和转化频率(2.63 s -1)。

具有Co单原子/簇的高渗透性结构增强的类酶催化活性

碳化花纳米酶的催化机理和位点贡献分析

在耐药乳腺癌细胞(MCF-7/ADR)中引入纳米酶，可使瞬时ROS强度在20 min后达到峰值，呈现明显的ROS风暴特征，随后引发显著的过氧化产物累积。此外，共递送的线粒体谷氨酰胺分解抑制剂（羟基茜草素），可通过GPx1和GSH的下调，破坏细胞氧化还原稳态而发挥协同作用。最后，细胞内氧化损伤快速积累导致了GPx4下调和Bax/Bcl2比例升高，引发抗氧化和抗凋亡的同步防御失败，实现细胞再敏化和体内肿瘤的增强抑制。

碳化花纳米酶诱导ROS风暴导致的细胞抗氧化能力下降和细胞凋亡

快速氧化损伤导致的生物学效应

该纳米酶平台，验证了动力学有力的ROS发生器在耐药肿瘤治疗中的巨大潜力。此外，其结构控制中PDA保护性碳化规律的研究结果，可为多孔催化纳米酶的开发应用提供新思路。相关论文在线发表在ACS NANO（DOI：10.1021/acsnano.2c12698）上，文章第一作者为重庆大学博士研究生邢玉鑫。

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参考文献：Xing, Y., et al. Flower-like Nanozyme with Highly Porous Carbon Matrix Induces Robust Oxidative Storm against Drug-Resistant Cancer，ACS Nano, 2023, DOI: 110.1021/acsnano.2c12698.

来源：高分子科学前沿

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