图一 患有自闭症的儿童常被称为“来自星星的孩子”。

有这样一群孩子——他们从幼年开始便不大说话，缺乏与他人的沟通和适切的语言交流能力，难以体味他人的情绪和表达自己的感觉，时常出现一些重复刻板行为。严重时，他们连生活也无法自理，要依靠他人照顾。在外人看来，这些孩子像是活在自己的世界中。他们宛如天上的星辰般独自闪耀，因此常被称为“来自星星的孩子”。

但如果可以，谁愿始终孤独？

01 归纳症状，找寻病因

关于这些异常症状的记载最早可追溯到十六世纪的欧洲。20世纪40年代，美国儿童精神病学家里奥·坎纳（Leo Kanner）针对这些行为异常的孩子提出了 “autism“这个概念，意为自闭症。次年，奥地利的阿斯伯格医生(Hans Asperger) 进一步发现，有些孩子虽然具有坎纳描述的自闭症特征：缺乏兴趣和沟通能力，不断重复一样的动作，但却在某些方面，如数学和音乐，有着优于常人的表现。阿斯伯格的研究进一步拓展了自闭症的定义，同时也暗示了自闭症病因和表型的共同特征：异质性。他们二人的工作开启了现代科学研究自闭症病因的大门。国内研究起步较晚，1980年代陶国泰教授发表了相关论文，该疾病有了中国的名字：孤独症。

图二 两位定义与命名自闭症的先驱，美国医生里奥·坎纳（左）与奥地利医生汉斯·阿斯伯格（右）。

究竟是什么原因造成了孤独症？

起初人们曾经将孤独症的发生归因为父母对孩子过分冷漠，由此提出“冰箱妈妈”理论，后来才认识到孤独症其实是一种具有极高异质性且与遗传因素密切相关的神经系统发育类疾病，逐步建立适宜且规范的孤独症定义及诊断标准。经过70多年研究，目前国内和国外普遍采用量表的形式（例如ADOS-G、M-CHAT等）对儿童或成人进行诊断。

表一 ADOS模块1评估条目。（图片引自文献【1】）

为了提高人们对于孤独症研究以及孤独症患者的关注，2007年12月联合国大会通过决议，将每年的4月2日定为“世界自闭症关注日”。许多影视作品也深刻记录和反映了孤独症患者的真实生活。

图三 三部以孤独症为主题的电影：《自闭历程》（左），《海洋天堂》（中），《遥远星球的孩子》（右）。

02 诊断之难

探索未知星球很困难，认识和帮助“来自星星的孩子”也殊为不易。

根据美国精神疾病诊断与统计手册第五版的诊断标准，孤独症包括典型自闭症、阿斯伯格综合症、儿童期崩解症、以及待分类的广泛性发展障碍。严格意义上讲，孤独症应该被称为自闭症谱系障碍（autism spectrum disorders）。

不同亚型的孤独症均有其各自代表性的行为特征，但所有被诊断为患有孤独症的人必须具有两个共同特征：具有广泛的社交沟通和语言交流能力障碍，以及表现出局限性的兴趣和高度重复性的行为。由于病因复杂及行为表现差异大，缺乏足够准确的生物标记物或生理指标，到目前为止，自闭症谱系障碍的诊断主要依赖于有经验的医生通过量表进行的评估，存在着无法忽视的误诊率。同时，由于部分孤独症儿童早期表型并不明显，或者父母对孩子行为的异常缺乏必要的认识，导致许多患有自闭症谱系障碍的儿童无法及时被诊断，因而延迟了孩子在最佳年龄进行干预和治疗的机会。

图四 美国精神疾病诊断与统计手册第五版中修订的自闭症谱系障碍（Autism spectrum disorder）的亚型及核心症状。

03寻找具有关联性的基因

人们很早便开始猜测自闭症的发生和遗传因素密切相关。借助快速发展的基因组测序技术，科学家通过收集大量来自自闭症病人家系的生物学样本，利用全基因组测序（whole-genome sequencing, WGS）和全外显子测序（whole-exome sequencing, WES）技术找到了许多自闭症可能的致病基因。

找到具有关联性的基因只是了解自闭症发病机制的第一步，为了探究这些基因的异常如何改变大脑的结构和功能，科学家们常通过构建该基因突变的动物模型来模拟发生在人类身上的相关基因功能的改变。借助于规范的行为学范式，例如应用于小鼠模型的测试社交偏好的三箱实验，科学家们发现许多基因的异常确实可以诱发小鼠出现不同程度的社交障碍。常见的自闭症风险基因大致包括与突触结构和功能密切相关的基因，例如：Shank3, Neurexin1, Neuroligin3等，以及参与基因表达调控的表观遗传学相关基因，例如：MeCP2, SETD5, CHD8, ASH1L等。

图五 与自闭症风险相关的编码基因。（图片修改自文献【2】）

04 突触太多或太少都是风险

一些孤独症病人的报告显示，病人大脑中的神经元上存在着相比于正常人数量更多的突触。

神经元是大脑的基本组成单元，而突触则是神经元之间进行信息传递的基本单位，其数量在发育过程中呈现先迅速上升再逐渐下降，最后在个体成年阶段趋于稳定的动态变化过程。突触在学习与认知过程中一直在进行着动态调整，过多或过少的突触可能是由于突触生成或突触修剪的平衡被打破导致。科学家们发现，一些自闭症风险基因，例如Ash1L的异常会严重影响突触的修剪，导致突触的数量发生改变，使得脑网络对信息的选择性产生偏差，影响认知与情感，并诱发了异常的行为（文献【4】）。

图六 树突棘数量在不同病症患者大脑中的变化。（图片修改自文献【3】）

以Shank3基因为例，已有的研究表明，约1%的先天性自闭症谱系障碍是由单个Shank3基因突变导致的。在动物模型中，Shank3缺失小鼠具有明显的社交缺陷以及过度的梳毛动作，这种动作也被认为是类似于自闭症病人的一些重复刻板行为。进一步的实验发现，Shank3缺失导致小鼠大脑纹状体神经元的突触传递效率显著下降。

除了基因缺陷导致神经元自身出现的异常之外，许多研究发现一些孤独症病人的大脑中存在异常激活的小胶质细胞。作为中枢神经系统的主要免疫细胞，小胶质细胞的异常可能会影响神经元正常的结构和功能，从而导致异常行为的产生。

随着研究的推进，我们对于孤独症的发病原因的认识也将不断得到补充和更新。

05 探索更有效的治疗方法

目前，具有治疗作用的干预方案包括实行以教育干预为主，药物治疗为辅的策略，应用“应用行为分析法”（Applied Behavior Analysis, ABA）及其延伸方法实现对孤独症儿童行为个性化的干预。

图七自闭症患者治疗的几种干预策略。

在药物治疗方面，孤独症的治疗方法仍十分匮乏。尽管有些策略，例如使用催产素鼻喷剂可以提高部分自闭症患者的社交能力，但对其疗效及安全性仍存在较大争议。考虑到孤独症患者携带的异常基因及遗传背景的差异，未来药物干预的疗法势必要结合具体的基因诊断的结果，对该基因特异影响的信号通路施以针对性的药物治疗。

可以看到，通向“星星”的道路仍旧需要我们一步一步地探索着向前进发。

每个人都值得被关爱，没有人喜欢被另眼看待。这些“来自星星的孩子”，同时也是地球的孩子。

他们，也是我们。

图八 以患有阿斯伯格综合症的医生肖恩·墨菲为主角的美剧《良医》中的经典台词。（图片来源于知乎）

参考文献

[1] 周秉睿, 徐琼, 鲁萍, and 徐秀 (2013). 中文版《孤独症诊断观察量表》模块1信度和效度评价及临床应用研究 %J 中国循证儿科杂志. 8, 257-261.

[2] Lord, C., Brugha, T.S., Charman, T., Cusack, J., Dumas, G., Frazier, T., Jones, E.J.H., Jones, R.M., Pickles, A., State, M.W., et al. (2020). Autism spectrum disorder. Nat Rev Dis Primers 6, 5.

[3] Penzes, P., Cahill, M.E., Jones, K.A., VanLeeuwen, J.E., and Woolfrey, K.M. (2011). Dendritic spine pathology in neuropsychiatric disorders. Nat Neurosci 14, 285-293.

[4] Yan, Y., Tian, M., Li, M., Zhou, G., Chen, Q., Xu, M., Hu, Y., Luo, W., Guo, X., Zhang, C., et al. (2022). ASH1L haploinsufficiency results in autistic-like phenotypes in mice and links Eph receptor gene to autism spectrum disorder. Neuron 110, 1156-1172 e1159.

作者简介

闫宇泽 上海科技大学/清华大学，博士研究生

管吉松 上海科技大学，教授

特别鸣谢：

中国细胞生物学学会神经细胞生物学分会进行科普审稿

原标题：《【科学普及】探寻孤独——浅谈自闭症谱系障碍》

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