在pc端或HD版阅读效果更佳─=≡Σ(((つ•̀ω•́)つ

四、氨基的保护 

1. N-酰基化保护—Bz, Ac, 甲酰基 

2. 氨基甲酸酯类保护基—Cbz, Boc, Fmoc 

3. N-烃基化保护—Tr, Bn, PMB 

4. N-磺酰基保护—SO2Ar

氨基与羟基相比，亲核性更强，易被氧化和取代等；同时由于许多生物活性分子，如氨基酸、肽、氨基糖、核苷和生物碱，以及很多药物分子中都含有氮原子，故对氨基的保护在有机药物合成中占有十分重要的地位。

1.N-酰基化保护

酰胺法中简单酰基有苯甲酰基（Bz）、乙酰基（Ac）和 甲酰基（HCO）等，制备环状酰亚胺的酰基则有邻苯二甲酰基（Phth）。

1.1 酰胺类保护基

（1）甲酰基

甲酰化非常容易进行，仅需将胺与94%～98%甲酸共热，或者与甲酸乙酯通过氨解反应实现。 乙酰氯与甲酸钠或98%甲酸与乙酸酐作用都可以生成甲乙酸酐，后者也是较好的甲酰化试剂。 对于特别易消旋化的氨基酸，可用甲酸与DCC在0 ℃时甲酰化。

脱除N-甲酰基：

脱除可以在酸催化下经醇解反应来实现，生成胺盐酸盐及甲酸甲酯； 在碱性条件下水解；若用肼处理，则生成甲酰肼而使氨基游离；当用15%过氧化氢溶液处理，可以温和地氧化成相应的氨基甲酸，经脱羧反应除去甲酰基保护基。与其他酰基保护基相比，过氧化氢是脱甲酰基所特有的方法。

（2）乙酰基

乙酰基在氨基保护上用得最多，它的稳定性大于甲酰基。胺的乙酰及取代乙酰衍生物可用酰氯或酸酐通过酰化来制备，也可以在DCC存在下用酸直接酰化。

简单的酰胺在酸性或碱性水解条件下是稳定的，要在强酸或强碱溶液中强烈加热才可水解，这些经典的脱除条件可能会影响一些底物（如氨基酸、肽类、核苷和氨基糖等）的稳定性，如引起一些氨基酸消旋化等。

（3）邻苯二甲酰基（Phth）

对于氨基酸而言，可以选用Phth保护伯氨基，因为N-Phth氨基酸不易消旋化；但它对碱不稳定，皂化条件下发生邻苯二甲酰亚胺的开环， 生成邻羧基苯甲酰基衍生物，故N-Phth氨基酸或肽链羧基端不用甲酯（或乙酯）保护，宜用苄酯或叔丁酯保护，以避开碱性皂化的步骤；  N-Phth对催化氢解、HBr/AcOH以及Na-NH3(l)还原等均稳定。

Phth的引入：

无溶剂条件下以熔融状邻苯二甲酸酐与伯胺反应；因该反应温度高易引起部分氨基酸消旋，故可以增加溶剂、降低温度避免，如在邻苯二甲酸酐/CHCl3/70℃下反应； 邻苯二甲酰氯和伯胺作用引入Phth的方法；更温和的方法是以N-乙氧羰基邻苯二甲酰亚胺与氨基酸在Na2CO3水溶液中，25 ℃下反应10~15 min，可得85%~95%的N-Phth氨基酸衍生物， 在分子中有仲胺时此法可选择性地保护伯胺。

Phth的脱去： N-Phth氨基衍生物常用肼脱除法（Gabriel反应），此条件下，Cbz、Boc、Tr与Ts等不受影响

当用肼效果不好时（反应时间长，杂质多），可用NaBH4/iPrOH-H2O (6:1) 与 AcOH 加热至80℃，反应5-8 h；或者在浓 HCl中回流都可有效地脱去Phth保护基。

2 .氨基甲酸酯类（carbamates）保护基 

氨基甲酸酯类保护基都易于引入，而除去它们的方法又各不相同，可供各种底物反应时选择。典型的保护基有Cbz、Boc 和Fmoc三种，因为脱保护基不需要强碱条件，从而能最大限度地抑制氨基酸的外消旋化。

通常氨基甲酸酯在碱性条件下由胺与特定的氯代甲酸酯 或二碳酸酯反应来制备：

2.1 苄氧羰基（Cbz） 

▪ Cbz对于肼、热稀乙酸、三氟乙酸（室温）和氯化氢/甲醇 （室温）等试剂和条件是稳定的。 

▪ Cbz可以被氢解除去，条件中性（常用）； 

▪ 常用CbzCl与伯胺或仲胺在碱存在下反应，这些碱包括 NaOH、NaHCO3与三乙胺等。

Cbz的脱除有多种方法： 常温常压下，可用H2或其它氢供体催化氢解，此法最常用； 酸性裂解(如 HBr，TMSI等)； 在Na/NH3(l) 或 Li/NH3(l) 中还原脱去。

2.2 叔丁氧羰基(Boc) 

在有机合成和药物合成中，叔丁氧羰基是被使用得最多的氨基保护基之一。 Boc具有很多的优点：Boc保护基能耐受催化氢化，较强烈的碱性条件与亲核反应条件；Boc保护的氨基酸大多数都可得到结晶固体，能较长时间保存而不分解；相对于Cbz， Boc对酸更敏感，易于酸解除去，酸解中产生的叔丁基正离子可转化为异丁烯，它一般不会带来副反应。 由于Cbz与Boc脱除条件不相同，当它们共存一分子中时， 可根据需要选择性地首先脱去其中的一个，比如可先催化氢解Cbz，或先酸解除去Boc，因此，两者能很好地配合使用。

叔丁氧羰基的引入：

通常引入Boc的试剂主要有碳酸酐二叔丁酯（Boc2O）。在碱性条件下，于含水的有机溶剂中和伯胺或仲胺反应，制得Boc保护的胺；引入Boc中所用的碱有：NaOH、NaHCO3与三乙胺等；对亲核性较大的胺，有时可在甲醇中和Boc2O直接反应，无须其它碱；含水溶剂常为：dioxane和H2O，以及t-BuOH和H2O等混合液。此法的优点在于：保护条件相当温和，副产物无干扰，并容易除去。

叔丁氧羰基的脱除：

脱除Boc保护基最常用的方法是用盐酸、氯化氢、三氟乙酸（TFA） 或三氟乙酸/CH2Cl2（1:1, v/v）的溶液，一般在室温下可较快地去保护。在分子中若有在酸性条件下能与副产物叔丁基正碳离子反应的官能团时，需在反应体系中预加清除叔丁基正碳离子的苯硫酚，或者其它相应的清除剂，如苯甲醚、甲硫酚和二甲硫醚等，以避免形成相关的烷基化副产物。

2.3 芴甲氧羰基(Fmoc)

Fmoc保护基对酸极其稳定，因而可与酸解脱去的保护基配合使用；另外，该保护基脱去时被保护的胺可以游离碱释出，方便分离与纯化。

芴甲氧羰基的引入：

常用的引入Fmoc试剂有两种：Fmoc-Cl和Fmoc-Osu（ Su=丁二酰亚胺基，9-芴甲基丁二酰亚氨基碳酸酯）；Fmoc-Cl更常用，它在 dioxane-Na2CO3或-NaHCO3溶液中与胺或氨基酸反应，得Fmoc保护的产品。

芴甲氧羰基的脱除：

利用碱性β-消除反应完成，一般使用 NH3、Et3N、DBU、哌啶、乙醇胺、环己胺、吗啡啉等简单的碱，在非质子极性溶剂（DMF、NMP或MeCN，以及 CH2Cl2等）中快速脱去该保护基，释放出氨基衍生物。

3. 苄基衍生物

▪ N-烷基衍生物性质非常稳定，难以脱除，所以除了一 些特殊情况，一般较少使用这类保护； 其中，含有苄基的保护基相对使用的多一些，因为它们可以催化氢化除去。

（1）三苯甲基 （Tr）

三苯甲基（Tr）用于多肽合成，如氨基酸、青霉素、头孢菌素等。三苯甲基引入常用胺与氯代三苯甲烷（TrCl）在碱存在下制备。

Tr可以用催化氢化脱除，也可在温和条件下用酸处理脱除：

（2）苄基（Bn）和对甲氧基苄基（PMB）

一般采用在碱作用下胺化物与溴苄或氯苄衍生物在有机溶 剂中反应引入Bn或PMB；苄基和对甲氧基苄基还可用还原氨化方法引入，即用相应的苯甲醛在NaBH4、NaBH3CN、NaBH(OAc)3等作用下可制得N-单苄基化产物。

Bn和PMB的除去常用催化氢解法。对于N-苄基衍生物往往须使用活性较高的催化剂，如Pd(OH)2和钯黑。由于产生的胺对Pd催化剂有慢性毒化作用，使反应变慢和反应不完全，一 般需加酸来促使保护基离去。 

当分子中有对氢化敏感的官能团时，应当用化学方法来脱除保护基。 

▪ 脱Bn常用的方法是使用TrocCl（氯甲酸-2,2,2-三氯乙酯）在乙腈中与N-Bn衍生物反应；也可用Li/NH3(l)或Na/NH3(l)还原去除 Bn。

▪ PMB的脱去则可用CAN、DDQ或SmI2氧化去保护或在TFA中加热脱除。因而在Bn存在下，可用氧化选择去PMB；同样，在 Boc和叔丁酯存在下，氧化除PMB。

本小结摘录和改编自药物合成反应相关复习资料以及有机崩坏的up笔记，仅作学习交流用途 

参考自《药物合成反应》著编译者：孙丽萍,黄文才 科学出版社 2021年01月