摘要

脓毒症相关急性肾损伤 (S-AKI) 是危重患者的常见并发症，其发病率和死亡率不可接受 预防 S-AKI 很困难，因为当患者就医时，大多数患者已经发展为急性肾损伤。因此，早期识别对于提供支持性治疗和限制进一步的伤害至关重要。目前急性肾损伤的诊断标准限制了早期检测；然而，肾脏应激和损伤的新生物标志物最近已被验证用于脓毒症情况下急性肾损伤的风险预测和早期诊断。最近的证据表明微血管功能障碍、炎症和代谢重编程是可能在脓毒症相关急性肾损伤发展中发挥作用的 3 个基本机制。然而，需要更多的机制研究来更好地理解 S-AKI 复杂的病理生理学，并将这些发现转化为潜在的治疗策略，并添加到正在开发和临床试验中测试的有前途的药理学方法中。

脓毒症相关急性肾损伤（s-aki）是住院患者和危重患者的常见并发症，它增加了患慢性伴随性疾病的风险，与高死亡率密切相关。虽然脓毒症是急性肾损伤最常见的因素，但任何起源的急性肾损伤也使脓毒血症更易发生。脓毒症具有复杂而独特的病理生理机制，这也使得S-AKI是一种不同于任何其他AKI表型的综合征。在脓毒症的发展过程中明确损伤准确的开始时间几乎是不可能的，导致难以及时干预并预防肾损伤。在这篇综述中，我们将重点讨论该综合征的定义， 生物标志物的作用，以及S-AKI的病理生理学和治疗的最新进展。

AKI的诊断目前是基于血清肌酐浓度的升高和/或尿量的减少。与其他形式的AKI一样，血清肌酐是一种肾脏损伤的不敏感指标，以及尿少在S-AKI中是非特异性的。然而，对于脓毒症，少尿似乎具有更重要的意义，甚至在3到5小时内，少尿和AKI之间的联系也许是可以检测到的。 血清肌酐也受限于许多患者缺乏基线值，以及对这部分缺失信息最好处理方法的共识。

虽然脓毒症长期以来被认为是危重症患者发生AKI的主要原因，但是mehta等人发现40%的危重症患者在AKI后发生脓毒症，提示AKI可能会增加脓毒症发生的风险。然而，脓毒症和AKI都是临床诊断，通常很难确定这两种综合征中任何一种发生的精确时间。更为甚者，正如我们将讨论的，脓毒症及其治疗使肾脏更易损伤。 因此，我们将使用S-AKI来承认这种病因学归因的不确定性。

关于脓毒症和脓毒症休克的第三个国际共识定义（脓毒症-3）是最近提出的。因此，S-AKI通常被定义为存在脓毒症时且没有其他显著致病因素来解释的AKI或以同时存在脓毒症-3和肾脏疾病为特征的AKI——（kdigo）标准。在临床实践中，尿量标准往往在重症监护病房（icu）外难以确认。强化尿量监测与提高AKI患者的生存率有一定关联（虽然不一定有因果关系），一旦发生AKI，尿量对预测短期和长期结果仍然具有重要意义，时间最长可达1年。血清肌酐和尿量标准两者均达到最大AKI期的患者有最高的住院肾脏替代治疗率（rrt），更长时间的icu和住院时间，和更高死亡率。然而，用血清肌酐和尿量诊断AKI有几个限制。在动物实验中， 脓毒症减少肌肉灌注，从而肌酸的产生下降，这减弱了血清肌酐浓度的升高和限制了AKI的早期检测，加上对脓毒性休克患者予以积极的液体复苏的稀释效应，AKI可能会被诊断不足。利尿剂的使用可能会限制少尿和其他尿液指标对于AKI诊断的运用，即使完整的肾小管功能对于袢利尿剂产生作用是必须的。尿液镜检是广泛应用肾脏疾病常规检测方法之一，与其他原因导致AKI的病人相比，S-AKI患者的尿液镜检评分更高。检测加重AKI时，尿液镜检是相当特异的，但敏感性很差 对检测恶化AKI-评分≥3的敏感性和特异性分别为0.67（95%[ci]：0.39–0.86）和0.95（95%[ci]：0.84–0.99）。因此，尿沉渣可能有助于确定AKI的原因并提供预后信息，但它对检测AKI和AKI加重的敏感性很低。

值得注意的是，人们对S-AKI的流行病学知之甚少。这可能是由于在脓毒症标准和AKI标准之间以及在相关领域工作的研究员中缺乏协调统一的流行病学。即使仅仅是脓毒症的全球发病率，在很大程度上也是未知的。根据美国的发病率推断，Adhikari等人估计全球范围内高达1,900万例每年，但真实的发病率可能要高得多。因为大约三分之一的脓毒症患者会发展成AKI，所以S-AKI的全球年发病人数大约有600万病例或发病率接近1/1000。然而，与AKI发病率反向估计的数字相比，这个数字较低。在来自宾夕法尼亚州西部的50万名患者的数据库中，我们发现AKI的发病率为12%。假如每年有3500万美国人住院治疗，那么美国每年AKI患者人数大约有420万人，据推断全世界有近9800万人患AKI，世界各地如果只有10%的人患有脓毒症，那么每年的发病人数将接近1000万或每1000人中有1.4人。其他研究报告称，住院病人的AKI发病率为从5%到31%不等。

对于icu的患者，约40%-50%的AKI患者发现有脓毒血症。一项在24个欧洲国家198个icu包括1177名脓毒症患者前瞻性队列研究报告显示AKI发病率为51%，并与41%icu死亡率有关（a 51% incidence of AKI with an ICU mortality rate of 41%）。 一项中国范围包括146148名患者的回顾性研究发现，在47.1%的脓毒症患者中发现AKI。一项包含1243例患者关于脓毒性休克的多中心随机对照试验（rct）的辅助分析（An ancillary analysis of a multicenter randomized controlled trial (RCT) in septic shock including 1243 patients），AKI出现在急诊登记时占比50.4%，另外的18.7%的患者在7天内后续出现AKI。三分之二AKI患者被分为2期或3期。然而，AKI甚至在非严重脓毒症或休克的患者中也很常见：34%的非严重社区获得性肺炎患者发生了AKI。

这个问题的另一个方面是语义的或认识上的问题。因为脓毒症被定义为与感染相关的器官功能障碍，感染加AKI等于脓毒症。所以，我们真的应该一直追问感染患者中AKI患者的比率或感染引发事件中AKI的比例。目前关于脓毒症的共识指南用脓毒症相关器官功能衰竭评估评分来量化器官功能障碍，包括肾脏，而不是kdigo的定义。因为脓毒症相关的器官障碍评估评分没有区分AKI和CKD，也没有充分考虑肌酐基线的人群差异，它不能可靠地评估感染相关性肾脏功能障碍。

T-AKI与不良的临床结果密切相关。在患有AKI的危重症患者中，与任何其他原因引起的AKI相比，S-AKI与较高的住院死亡风险（优势比： 1.48）和更长住院时间（37天对21天）。 住院期间肾脏替代治疗（RRT）需求与医院死亡率密切相关。那些S-AKI后肾脏恢复的患者显著提高了生存率。在一项研究中，患者在有休克记录后24小时内逆转S-AKI的患者住院死亡率下降（危险比：0.64)。AKI的复发在初次发病恢复后也很常见（图1）。         在我们对16968例患有中重度AKI重症监护室患者的分析中， 32%的脓毒症患者住院期间AKI恢复后经历了复发。S-AKI患者在生存方面的长期预后有影响，显示由AKI的严重程度和出院时的恢复状况决定。那些恢复的患者，即使是部分，与没AKI的患者预后相似。约40%的由非重症肺炎引起的中度至重度S-AKI患者在出院时恢复，其3年生存率与无AKI的患者相当 （死亡率为28%vs.23%），而S-AKI未恢复的患者的预后最差(44%死亡率）。在AKI康复后，患者仍有发展为慢性肾病（ckd）、终末期肾病和死亡风险（图1）。住院期间患者的AKI严重程度、RRT治疗需求和康复状态被证实为进展为CKD的决定因素。在1年多的时间里，105名AKI逆转、恢复和未恢复的幸存者中进展为CKD的比例分别为21%、30%和79%。

脓毒症是危重症患者发生AKI最常见的原因，尽管如此，S-AKI的病理生理机制尚不清楚。因此，治疗仍然是反应性的和非特异性的，并且没有可用的预防性治疗方法存在。由于汇集于这个领域的学术、技术和伦理的限制，对AKI发病机制的了解一直进展缓慢且受到抑制。因此，目前对S-AKI的理解是从动物模型，体外细胞研究，以及脓毒症患者的死后观察推断出来的。这些观察结果应该被谨慎理解，因为在动物模型中对脓毒症的反应可能与人类有很大的不同。美国的国家卫生研究所已经开始采取措施来解决这一知识缺陷，比如肾脏精确治疗工程（Kidney Precision Medicine Project），这项工程旨在通过获得AKI患者肾脏活组织检查来扩大我们对AKI的理解。目前主流的病理生理学认为S-AKI是由于整体肾血流减少和继发性肾小管上皮细胞死亡，或急性肾小管坏死。产生这种观念的一个原因是，导致aki的主要原因(如败血症，大手术、心力衰竭和低血容量)都与低灌注和休克有关，且缺血性损伤可导致广泛的细胞死亡（如急性肾小管坏死）。然而，越来越清楚的是，缺血-再灌注损伤并不是S-AKI的唯一机制，而是多种机制发挥作用。例如，S-AKI在没有肾灌注不足和血流动力学不稳定的情况下以及在整体肾血流量正常或增加时均可能发生。此外，组织病理学发现在死后的人类观察和收获的动物（harvested animal organs）器官并不像预期的那么严重，也与功能的改变无关。异质性、局灶性和斑片状小管损伤，小管上皮细胞死亡 （